Die Berufung der Beklagten gegen das Urteil des Verwaltungsgerichts Köln vom 23. Oktober 2012 wird zurückgewiesen.
Die Beklagte trägt die Kosten des Berufungsverfahrens.
Die Zuziehung eines Bevollmächtigten für das Vorverfahren wird für notwendig erklärt.
Das Urteil ist wegen der Kosten vorläufig vollstreckbar. Die Beklagte darf die Vollstreckung durch Sicherheitsleistung in Höhe von 110 % des auf Grund des Urteils vollstreckbaren Betrages abwenden, wenn nicht die Klägerin vor der Vollstreckung Sicherheit in Höhe von 110 % des jeweils zu vollstreckenden Betrages leistet.
Die Revision wird nicht zugelassen.
Die zulässige Berufung der Beklagten ist unbegründet. Das Verwaltungsgericht hat der Klage zu Recht stattgegeben.
Die Ablehnung der Verlängerung der Zulassung durch Bescheid des BfArM vom 29. Dezember 2008 in der Gestalt des Widerspruchsbescheids vom 14. Dezember 2010 ist rechtswidrig und verletzt die Klägerin in ihren Rechten. Die Klägerin hat einen Anspruch auf erneute Entscheidung über ihren Antrag auf Verlängerung der Zulassung für das Arzneimittel D. , flüssige Verdünnung (§ 113 Abs. 5 Satz 1 und 2 VwGO).
Rechtsgrundlage hierfür ist § 31 Abs. 3 AMG. Nach dieser Vorschrift ist die Zulassung bei einem Verlängerungsantrag nach § 31 Abs. 1 Satz 1 Nr. 3 um fünf Jahre zu verlängern, wenn kein Versagungsgrund nach § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 3, 5, 5a, 6, 6a, 6b oder 7 vorliegt oder die Zulassung nicht nach § 30 Abs. 1 Satz 2 zurückzunehmen oder zu widerrufen ist oder wenn von der Möglichkeit der Rücknahme nach § 30 Abs. 2 Satz 1 Nr. 1 oder des Widerrufs nach § 30 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 kein Gebrauch gemacht werden soll. Diese Voraussetzungen sind - soweit sie beim vorliegenden Bescheidungsantrag zu prüfen sind - erfüllt.
Die Klägerin hat mit Antrag vom 20. Oktober 1999 fristgerecht die Verlängerung der am 23. Februar 1995 erteilten Zulassung beantragt. Nach § 141 Abs. 6 Satz 2 i.V.m. § 31 Abs. 1 Nr. 3 AMG in der vor dem 6. September 2005 geltenden Fassung gilt hier eine Frist von drei Monaten vor Ablauf der Frist von fünf Jahren seit Erteilung der Zulassung. Weiter sind weder die in § 31 Abs. 3 Satz 1 AMG aufgeführten Versagungstatbestände erkennbar noch die Voraussetzungen für eine Rücknahme oder einen Widerruf ersichtlich. § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5 AMG, auf den die angefochtenen Bescheide gestützt sind, sowie der mit den Ausführungen der Beklagten im Berufungsverfahren wohl geltend gemachte § 30 Abs. 1 Satz 2 Nr. 1 AMG greifen nicht.
Maßgeblich für die Beurteilung, ob Versagungs-, Rücknahme- oder Widerrufsgründe vorliegen, ist - soweit nicht für vorzulegende Unterlagen Präklusionsvorschriften greifen - die Sach- und Rechtslage im Zeitpunkt der letzten mündlichen Verhandlung der Tatsacheninstanz, hier also der Berufungsverhandlung. Wie das Verwaltungsgericht zutreffend ausgeführt hat, ergibt sich dies aus dem für Verpflichtungsklagen allgemein geltenden Grundsatz sowie dem in § 1 AMG niedergelegten Gesetzeszweck der Arzneimittelsicherheit. Für den Verlängerungsantrag gilt insoweit nichts anderes als für erstmalige Anträge auf Zulassung oder Nachzulassung,
vgl. dazu OVG NRW, Urteil vom 13. April 2011 ‑ 13 A 58/09 -, juris, Rn. 167 ff.,
zumal die Verlängerung gemäß § 31 Abs. 1a AMG seit dem 6. September 2005 grundsätzlich unbefristet gilt.
Ein Fall des § 30 Abs. 1 Satz 2 Nr. 1 AMG liegt nicht vor. Nach dieser Vorschrift ist die Zulassung zurückzunehmen oder zu widerrufen, wenn sich herausstellt, dass dem Arzneimittel die therapeutische Wirksamkeit fehlt. Nach § 30 Abs. 1 Satz 3 AMG fehlt die therapeutische Wirksamkeit, wenn feststeht, dass sich mit dem Arzneimittel keine therapeutischen Ergebnisse erzielen lassen. Dies hat die Beklagte nicht nachgewiesen. Die Zulassungsbehörde muss Tatsachen darlegen, die belegen, dass sich mit dem Arzneimittel keine therapeutischen Ergebnisse erzielen lassen.
Vgl. Kloesel/Cyran, AMG, § 31 (Stand 2011), Anm. 33.
Im Verwaltungsverfahren sah sie selbst die Unwirksamkeit als nicht beweisbar an. In einem internen Vermerk ist davon die Rede, der Gesichtspunkt der zweifelhaften Wirksamkeit sei mit einer "Lianenkonstruktion" über das Nutzen-Risiko-Verhältnis einzubringen (Vermerk vom 23. April 2003, Beiakte 2, Blatt 157). Entgegen ihrer erstmaligen Darstellung im Berufungsverfahren steht mit der Neubewertung der Kommission D 1999 nicht fest, dass dem streitgegenständlichen Arzneimittel die therapeutische Wirksamkeit bei Fettleibigkeit fehlt. Die Kommission D hat lediglich die Einschätzung in der Monographie für Calotropis gigantea aus dem Jahr 1988 nach erneuter Prüfung 1999 nicht aufrechterhalten, weil diese Indikation nach der überwiegenden homöopathischen Literatur dem Arzneimittelbild des Stoffes nicht entspreche. Diese Entscheidung weckt Zweifel an der therapeutischen Wirksamkeit, rechtfertigt aber nicht die Annahme, es stehe nunmehr gesichert fest, dass sich mit dem streitgegenständlichen Arzneimittel keine therapeutischen Ergebnisse erzielen lassen. Für diese negative Feststellung, die auch die Kommission D so nicht getroffen hat, fehlt ausreichendes Erkenntnismaterial. Dies wäre auch deshalb erforderlich, weil es nach den vorgelegten Anwendungsbeobachtungen jedenfalls möglich ist, dass das Arzneimittel (ggf. unterstützend) eine Gewichtsreduzierung bewirkt.
Der Versagungsgrund eines ungünstigen Nutzen-Risiko-Verhältnisses (§ 31 Abs. 3 i.V.m. § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5 AMG) ist ebenfalls nicht gegeben. Das Nutzen-Risiko-Verhältnis umfasst nach § 4 Abs. 28 AMG eine Bewertung der positiven therapeutischen Wirkungen des Arzneimittels im Verhältnis zu dem Risiko nach Absatz 27 lit. a. Dies ist jedes Risiko im Zusammenhang mit der Qualität, Sicherheit oder Wirksamkeit des Arzneimittels für die Gesundheit der Patienten. Mit dem Begriff des Risikos wird ebenso wie bei der früheren Gesetzesfassung des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5 AMG jede Art von schädlichen Wirkungen erfasst, die über ein nach den Erkenntnissen der medizinischen Wissenschaft vertretbares Maß hinausgehen. Nach der bis zum 5. September 2005 geltenden Vorschrift durfte die Zulassung versagt werden, wenn bei dem Arzneimittel der begründete Verdacht bestand, dass es bei bestimmungsgemäßem Gebrauch schädliche Wirkungen hat, die über ein nach den Erkenntnissen der medizinischen Wissenschaft vertretbares Maß hinausgehen (vgl. auch § 5 Abs. 2 AMG). Mit der Änderung des Wortlauts des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5 AMG, die der Angleichung an die Richtlinienvorgaben diente, ist keine inhaltliche Änderung verbunden. Beide Fassungen erstrecken sich auf jegliche Nebenwirkungen. Unter Nebenwirkungen sind die beim bestimmungsgemäßen Gebrauch eines Arzneimittels auftretenden schädlichen unbeabsichtigten Reaktionen zu verstehen (§ 4 Abs. 13 AMG), also nicht nur pharmakologischtoxikologische Wirkungen, sondern jedwede unerwünschte Folge. Der erforderliche Verdacht schädlicher Wirkungen liegt vor, wenn ernstzunehmende Erkenntnisse den Schluss nahelegen, dass das Arzneimittel unvertretbare Nebenwirkungen hat.
Vgl. BVerwG, Urteil vom 19. November 2009 - 3 C 10.09 -, NVwZ-RR 2010, 330 = juris, Rn. 32 ff., sowie Beschluss vom 12. Juni 2012 - 3 B 88.11 -, juris, Rn. 3; OVG NRW, Urteil vom 7. November 2012 - 13 A 2710/08 -, juris, Rn. 39 ff.; BT-Drs. 15/5316, S. 38.
Das Nutzen-Risiko-Verhältnis ist nicht schon immer dann ungünstig, wenn die Wirksamkeit nicht (mehr) festgestellt werden kann. Vielmehr muss das für das Vorliegen von Versagungsgründen darlegungs- und materiell beweispflichtige BfArM im Rahmen des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5 AMG konkrete Risiken aufzeigen, die aus der Anwendung des Arzneimittels folgen. Die Erschütterung der Annahme der Wirksamkeit begründet noch kein ungünstiges Nutzen-Risiko-Verhältnis. Erst wenn der Verdacht schädlicher Wirkungen besteht, ist festzustellen, ob die Risiken gegenüber dem therapeutischen Nutzen überwiegen.
Vgl. BVerwG, Urteil vom 26. April 2007 - 3 C 36.06 -, NVwZ-RR 2007, 774 = juris, Rn. 20, 23 f.; OVG NRW, Beschluss vom 23. Juli 2013 ‑ 13 A 3021/11 -.
Diese Erwägungen gelten auch im Rahmen des § 31 Abs. 3 AMG. Die Zulassungsbehörde prüft, ob nach Erteilung der Zulassung die in § 31 Abs. 3 Satz 1 AMG genannten Versagungsgründe eingetreten sind. Für diese Prüfung muss der Zulassungsinhaber gemäß § 31 Abs. 2 AMG einen Bericht zur Verlängerung der Beurteilungsmerkmale des Arzneimittels innerhalb der letzten fünf Jahre vorlegen (Satz 1) sowie eine überarbeitete Fassung der Unterlagen in Bezug auf die Qualität, Unbedenklichkeit und Wirksamkeit einreichen (Satz 2). Schon hieraus folgt, dass entgegen der Auffassung der Klägerin im Rahmen des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5 AMG die Wirksamkeit im Verlängerungsverfahren nicht zugrundezulegen ist, auch wenn der Versagungsgrund des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 AMG, wonach dem Arzneimittel die therapeutische Wirksamkeit fehlt oder diese vom Antragsteller unzureichend begründet ist, im Verlängerungsverfahren nicht gilt. Wie das Verwaltungsgericht zutreffend ausgeführt hat, bedeutet dies lediglich, dass der Zulassungsinhaber mit dem Verlängerungsantrag nicht erneut - mit klinischen Studien im Sinne des § 22 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 und 3 AMG oder anderem wissenschaftlichen Erkenntnismaterial nach § 22 Abs. 3 AMG - die Wirksamkeit des Arzneimittels begründen muss. Ferner darf eine nunmehr zweifelhafte Wirksamkeit, die sich aus dem BfArM bekannt gewordenen Erkenntnissen ergibt, nicht automatisch zur Ablehnung der Zulassungsverlängerung führen. Hierfür spricht auch die grundrechtlich geschützte Position, die der pharmazeutische Unternehmer aus der Marktteilnahme seines Produkts bereits erlangt hat,
vgl. dazu im Einzelnen OVG NRW, Urteil vom 13. April 2011 - 13 A 58/09 -, juris, Rn. 74,
und die sich hier einfachgesetzlich in der Zuerkennung der - zwar befristeten, aber keiner erneuten Wirksamkeitsbegründung unterliegenden - arzneimittelrechtlichen Zulassung manifestiert.
Die bei der Entscheidung über die Verlängerung vorzunehmende Nutzen-Risiko-Abwägung verlangt, dass die positiven therapeutischen Wirkungen des Arzneimittels im Verhältnis zu dem Risiko anhand der Erkenntnisse, die sich in den fünf Jahren seit der erstmaligen Zulassung ergeben haben, erneut bewertet werden. Art. 24 Abs. 2 Unterabs. 1 der Richtlinie 2001/83/EG in der durch die Richtlinie 2004/27/EG geänderten Fassung fordert eine "Neubeurteilung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses". Einzubeziehen sind nicht nur neue wissenschaftliche oder medizinische Daten oder Informationen, sondern auch Weiterentwicklungen von Beurteilungskriterien sowie Neubewertungen von Erkenntnissen, die schon bei der erstmaligen Zulassung existierten.
Vgl. EuGH, Urteil vom 19. April 2012 - Rs. C-221/10 P (Artegodan) -, Rn. 103.
Hiervon ausgehend ist das Nutzen-Risiko-Verhältnis nicht ungünstig. Der therapeutische Nutzen des Arzneimittels ist zwar nicht (mehr) gesichert, allerdings auch nicht belegbar zu verneinen. Die Beklagte hat demgegenüber keine konkreten, unvertretbaren Risiken dargelegt, die aus der bestimmungsgemäßen Anwendung des Arzneimittels folgen.
Der Senat geht mit dem Verwaltungsgericht davon aus, dass die therapeutische Wirksamkeit unzureichend begründet ist. Aus dem vorliegenden Material ergibt sich nicht, dass sich mit dem Arzneimittel therapeutische Erfolge erzielen lassen (§ 25 Abs. 2 Satz 3 AMG), d.h. die Anwendung des Arzneimittels zu einer größeren Zahl an therapeutischen Erfolgen führt als seine Nichtanwendung.
Vgl. zu diesen Maßstäben (im Rahmen des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4, 2. Alt. AMG) BVerwG, Urteile vom 14. Oktober 1993 - 3 C 21.91 -, BVerwGE 94, 215, = juris, Rn. 33, und - 3 C 46.91 -, PharmR 1994, 380; OVG NRW, Urteile vom 13. April 2011 - 13 A 58/09 -, juris, Rn. 148 bis 155, vom 13. März 2013 - 13 A 2806/09 -, juris, Rn. 100, und vom 22. November 2013 - 13 A 692/10 -, juris, Rn. 53.
Auf die Empfehlung der Kommission D in der Monographie zu Calotropis gigantea aus 1988, die den wissenschaftlichen Erkenntnisstand auf dem Gebiet der Homöopathie wiedergibt und als antizipiertes Sachverständigengutachten der für die Therapierichtung Homöopathie gemäß § 25 Abs. 7 AMG gebildeten Kommission zu bewerten ist,
vgl. dazu BVerwG, Urteile vom 19. November 2009 - 3 C 10.09 -, juris, Rn. 25, und vom 16. Oktober 2008 - 3 C 23.07 -, juris, Rn. 16, Beschluss vom 12. Juni 2012 - 3 B 88.11 -, juris, Rn. 7; OVG NRW, Urteil vom 13. März 2013 - 13 A 2806/09 -, juris, Rn. 112,
kann sich die Klägerin nicht mehr berufen. Die Kommission hat ihre Auffassung in der Sitzung vom 24. November 1999 nach einer Neubewertung des Erkenntnismaterials revidiert. Sie geht nunmehr - auch wenn sie das nur im Einzelfall zu einem Zulassungsantrag geäußert hat - davon aus, dass die klinische Indikation Fettleibigkeit nicht dem Arzneimittelbild von Calotropis gigantea entspricht und die therapeutische Wirksamkeit nicht als erwiesen betrachtet werden kann. Diese Einschätzung beruht auf dem besonderen Erfahrungswissen der Mitglieder der Kommission D und ist nachvollziehbar begründet. Sie wird durch die von der Beklagten ergänzend vorgelegte Fachliteratur gestützt. Es fehlen, worauf die Kommission hingewiesen hat, aussagekräftige Arzneimittelprüfungen und in der homöopathischen Literatur wird für Calotropis gigantea nur von einigen Autoren die Indikation Fettleibigkeit genannt (Boericke, Murphy, Master, Ahmad, Voisin und Leeser). Dabei wird aber nicht die Gewichtsabnahme, sondern der Abbau von Fett bei einer Stärkung der Muskeln hervorgehoben. Wegen der weiteren Einzelheiten wird auf die zutreffenden Ausführungen des Verwaltungsgerichts Bezug genommen.
Das präparatespezifische Erkenntnismaterial belegt nicht abweichend hiervon die therapeutische Wirksamkeit des streitgegenständlichen Arzneimittels. Zur Begründung der Wirksamkeit homöopathischer Arzneimittel, bei deren Beurteilung gemäß § 25 Abs. 2 Satz 4 AMG die medizinischen Erfahrungen der Therapierichtung zu berücksichtigen sind, deren wissenschaftlicher Nachweis auch bei einem Arzneimittel im Sinne des § 22 Abs. 3 Satz 1 Nr. 1 AMG aber nicht entbehrlich ist,
vgl. dazu BVerwG, Urteil vom 14. Oktober 1993 ‑ 3 C 21.91 -, BVerwGE 94, 215 = juris, Rn. 38; OVG NRW, Urteil vom 13. April 2011 - 13 A 58/09 -, juris, Rn. 156,
können auch Anwendungsbeobachtungen vorgelegt werden. Die Aussagekraft von Anwendungsbeobachtungen als nach wissenschaftlichen Methoden aufbereitetes medizinisches Erfahrungsmaterial (§ 26 Abs. 2 Satz 2 AMG) hängt aber insbesondere vom gewählten Studienkonzept sowie dem zu begründenden Indikationsanspruch ab. Allein genügen sie zur Begründung der therapeutischen Wirksamkeit zudem regelmäßig nicht.
Vgl. OVG NRW, Urteil vom 13. April 2011 - 13 A 58/09 -, juris, Rn. 183, und Beschluss vom 9. Februar 2011 ‑ 13 A 2079/09 -, juris, Rn. 16 ff., m.w.N.
Die hier vorliegenden Anwendungsbeobachtungen begründen die Wirksamkeit schon deshalb nicht, weil nicht ausgeschlossen werden kann, dass die ihnen zu entnehmenden therapeutischen Ergebnisse auf wirkstoffunabhängige Effekte zurückzuführen sind.
In der Anwendungsbeobachtung 1996 (publiziert 1997) wurden als Begleitbehandlungen in rund 80 % der Fälle eine Diät, in 62 % der Fälle eine Umstellung der Lebensgewohnheiten und in 58 % der Fälle vermehrte körperliche Aktivität/Sport benannt. Allein diese Maßnahmen können ohne Weiteres die ermittelte Gewichtsreduktion von durchschnittlich 4,5 kg nach acht Wochen bewirken. Welche therapeutischen Ergebnisse das Arzneimittel erzielt hat, lässt sich mangels einer Vergleichsgruppe nicht feststellen. Weiterhin wird in der Studie selbst ausgeführt, dass, da D. kurz vor den kalorienarmen Mahlzeiten einzunehmen gewesen sei, für seine Wirksamkeit auch psychologische Momente wie ein Konditionieren von Erinnerungseffekten oder ein Willenstraining in Betracht zu ziehen seien (Abschlussbericht Dipl.-Biologe Tölg, Februar 1997, S. 7). Dies spricht für mögliche Placeboeffekte.
In der Anwendungsbeobachtung 2008, die über 13 Wochen eine Gewichtsreduktion von durchschnittlich 4,66 kg (rund 5 %) ergab, sind nur die Begleitmedikationen, hingegen sonstige Begleitmaßnahmen (insb. eine Diät und/ oder Umstellung der Ernährungs- und Lebensgewohnheiten) nicht erfasst worden. Lediglich der Gesichtspunkt "Bewegungsverhalten - körperliche Aktivität - Sport" war mit Kriterien von "sehr häufig" bis "nie" zu bewerten. Hierbei ergab sich, dass das Bewegungsverhalten sich verbesserte, was - neben der Teilnahme an der Studie und den damit verbundenen Motivations- und Disziplinierungseffekten - die Gewichtsreduktion herbeigeführt haben könnte. Exemplarisch zeigt dies der im Berufungsverfahren übersandte Beobachtungsbogen einer Patientin (Mappe Nr. 023, Pat.-Nr. 0067), die ihr Gewicht von 84 auf 71 kg reduzieren konnte, bei Beginn der Beobachtung "selten" Sport trieb, beim Kontroll- und beim Abschlussbesuch hingegen "häufige" körperlichen Aktivitäten angab. Auch der Patient, der eine Gewichtsreduktion von 91 auf 78 kg erreichte (Mappe Nr. 023, Pat.-Nr. 0068), trieb zu Beginn lediglich "manchmal" Sport, während der Studie hingegen "häufig". Beide Patienten haben zu Beginn selten kleine Mahlzeiten bevorzugt, während der Studie hingegen häufig.
Die im Berufungsverfahren in zwei zusammenfassenden Auswertungen vorgelegten Anwendungsbeobachtungen aus Sofia (2003 und 2004/2005) belegen ebenfalls nicht, dass sich mit dem streitgegenständlichen Arzneimittel therapeutische Erfolge erzielen lassen. Angesichts der kleinen Teilnehmerzahl von 60 bzw. 21 Patienten ist die Aussagekraft erheblich eingeschränkt. Ferner lassen die Anwendungsbeobachtungen ebenfalls nicht erkennen, dass die therapeutischen Ergebnisse auf das streitgegenständliche Arzneimittel zurückzuführen sind. Insbesondere sind keinerlei Begleitmaßnahmen erfasst.
Gerade wegen der Besonderheiten der hier in Rede stehenden Erkrankung, die allein medikamentös nicht zu behandeln ist, sondern zumindest auch Änderungen in Bezug auf das Essverhalten und die körperliche Bewegung erfordert,
vgl. dazu "Evidenzbasierte Leitlinie zur Prävention und Therapie der Adipositas", herausgegeben von der Deutschen Adipositas-Gesellschaft, der Deutschen Diabetes-Gesellschaft, der Deutschen Gesellschaft für Ernährung und der Deutschen Gesellschaft für Ernährungsmedizin, Version 2007,
die wiederum in erheblichem Maße von psychischen Befindlichkeiten sowie Eigen- und Fremdmotivation abhängen, reichen bloße Anwendungsbeobachtungen der vorliegenden Art nicht aus, um die Wirksamkeit zu belegen.
Im Verhältnis zu der danach zweifelhaften, allerdings nicht belegbar fehlenden therapeutischen Wirksamkeit hat die Beklagte aber keine konkreten Risiken aufgezeigt, die aus der Anwendung des Arzneimittels folgen. Auch dies hat das Verwaltungsgericht zutreffend festgestellt. Es fehlen ernstzunehmende Erkenntnisse, die den Schluss nahe legen, dass das streitgegenständliche Arzneimittel bei bestimmungsgemäßem Gebrauch Nebenwirkungen hat, die über ein nach den Erkenntnissen der medizinischen Wissenschaft vertretbares Maß hinausgehen. Stehen sich eine nicht belegte, aber auch nicht auszuschließende Wirksamkeit sowie keine unvertretbaren Risiken gegenüber, steht der Versagungsgrund des ungünstigen Nutzen-Risiko-Verhältnisses der Verlängerung nicht entgegen.
Eine (Cyto-)Toxizität bzw. eine Herzwirksamkeit des streitgegenständlichen Arzneimittels, dessen toxikologische Inhaltsstoffe, Cardenolidglykoside (Herzglykoside), eine digitalisähnliche Wirkung haben, kann nicht angenommen werden. Maßgeblich sind nicht die Eigenschaften der verwendeten Substanz und ihr (cyto-)toxisches Potential, sondern allein, ob von dessen Verwendung in dem konkreten Arzneimittel Risiken ausgehen. Das hat das BfArM hier nicht hinreichend dargelegt.
Zu Recht hat das Verwaltungsgericht auf § 39 Abs. 2 Nr. 5b AMG bzw. Art. 14 Abs. 1 Satz 1 der Richtlinie 2001/83/EG hingewiesen. Danach ist Voraussetzung für die Registrierung homöopathischer Arzneimittel, dass diese weder mehr als einen Teil pro Zehntausend der Urtinktur noch mehr als ein Hundertstel der in allopathischen, der Verschreibungspflicht unterliegenden Arzneimitteln verwendeten kleinsten Dosis enthält. Entgegen der Auffassung der Beklagten ist damit nicht nur eine Registrierungsvoraussetzung benannt. Vielmehr zeigt der Wortlaut der Richtlinienvorgabe, dass die entsprechende Verdünnung mindestens ein Indiz für die Unbedenklichkeit ist. In Art. 14 Abs. 1 Satz 1, 3. Spiegelstrich der Richtlinie 2001/83/EG ist einleitend von einem "Verdünnungsgrad, der die Unbedenklichkeit des Arzneimittels garantiert" die Rede. Ferner hat die Klägerin im ausführlichen toxikologischen Gutachten Dr. C1. vom 3. Februar 2007 im Einzelnen das toxikologische Profil des Wirkstoffs sowie des Fertigarzneimittels dargestellt und nach einer vergleichenden Betrachtung mit den Herzglykosiden Digoxin, Digitoxin und Ouabain toxikologische Risiken verneint. Weder in den externen und internen Stellungnahmen der Phase 2, in denen ein Sicherheitsabstand von 130 zur Erhaltungsdosis von Digitoxin genannt wird und die Risiken bei einer gesicherten Wirksamkeit für akzeptabel gehalten werden, noch im weiteren Verwaltungs- und Gerichtsverfahren hat die Beklagte substantiierte Einwände gegen das Gutachten Dr. C1. erhoben. Sie hat insbesondere nicht dargelegt, aus welchen Gründen welcher Sicherheitsabstand zu fordern sei. In der Berufungsverhandlung hat sie zwar darauf verwiesen, das Gutachten sei lediglich eine grobe Abschätzung. Sie hat eine Vergleichbarkeit mit den anderen Herzglykosiden eingeräumt und zur Begründung nur ausgeführt, man habe keine Erkenntnisse zu den Cardenoliden in Calotropis gigantea, so dass jegliche Grundlagen fehlten, um die Herzwirksamkeit dieses Stoffs beurteilen zu können. Damit fehlt es aber an einem begründeten Verdacht bzw. ernstzunehmenden Erkenntnissen, dass das Arzneimittel unvertretbare Nebenwirkungen hat.
Die in den Anwendungsbeobachtungen dokumentierten Nebenwirkungen in weniger als 1 % der Fälle sowie die in den Datenbanken des BfArM enthaltenen vier Fallberichte unerwünschter Arzneimittelwirkungen - die sich im Übrigen nur auf das Arzneimittel in Tablettenform beziehen - legen ebenfalls nicht den Schluss nahe, dass das streitgegenständliche Arzneimittel bei bestimmungsgemäßem Gebrauch Nebenwirkungen hat, die über ein nach den Erkenntnissen der medizinischen Wissenschaft vertretbares Maß hinausgehen. Insoweit ist zunächst zu berücksichtigen, dass es sich angesichts der massenhaften Verwendung des Arzneimittels - nach unwidersprochenen Angaben der Klägerin sind seit 1995 bis Ende 2013 mehr als 195.000 Packungen des Arzneimittels (9,7 Millionen Einzeldosen) verkauft worden - um wenige Einzelfälle handelt. Das BfArM hat selbst geltend gemacht, nach allgemeinen Erfahrungen sei bei Studien - selbst bei Gabe von Placebo - mit einer höheren Nebenwirkungsrate zu rechnen. Ferner hat die Kommission D in ihrer Monographie 1988 keine Nebenwirkungen angegeben und die Entscheidung 1999 auch nicht mit festgestellten Nebenwirkungen, sondern mit fehlenden Erkenntnissen für eine Wirksamkeit begründet. Weiterhin ist die Kausalität der Arzneimittelgabe für die beschriebenen Beschwerden aufgrund der Besonderheiten der Erkrankung und ihrer Behandlung zweifelhaft. Sie sind äußerst vielfältig, teilweise relativ unspezifisch und im Übrigen ganz überwiegend leichter und vorübergehender Art. Eine Mehrheit der Patienten, die an den Anwendungsbeobachtungen teilgenommen hat, litt an - meist mehreren - Begleiterkrankungen, viele nahmen diesbezüglich Medikamente. Ferner hat das Verwaltungsgericht zutreffend darauf hingewiesen, dass gerade die bei herzwirksamen Glykosiden häufigste Nebenwirkung - Herzrhythmusstörungen in mindestens 10 % der Fälle (vgl. die Gebrauchsinformation zum Arzneimittel E. mit dem Inhaltsstoff Digitoxin) - hier nicht dokumentiert ist und ein Zusammenhang der aufgetretenen Nebenwirkungen mit den von der Beklagten in den Vordergrund gestellten toxikologischen Inhaltsstoffen deshalb zweifelhaft ist.
Zu Unrecht beruft sich das BfArM ferner darauf, Risiken resultierten daraus, dass im Falle der Anwendung von D. ein wirksames Mittel nicht angewendet werde und die Adipositas so unbehandelt bleibe. Mit diesem Gesichtspunkt ist kein Risiko des streitgegenständlichen Arzneimittels dargetan, sondern der Zweck und die Rechtfertigung des - hier nicht zu prüfenden - Versagungsgrundes § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 AMG beschrieben: Die Bürger müssen davor geschützt werden, Arzneimittel ohne therapeutische Wirkung verabreicht zu bekommen und dadurch ggf. an der Einnahme eines wirksamen Präparats gehindert zu werden; deshalb ist die therapeutische Wirksamkeit eines Arzneimittels vom Antragsteller zu begründen und sind die Anforderungen an die Begründung nicht im Hinblick darauf abzusenken, dass von dem Arzneimittel keine Nebenwirkungen ausgehen.
Vgl. BVerwG, Urteile vom 14. Oktober 1993 - 3 C 21.91 -, BVerwGE 94, 215 = juris, Rn. 29, 33 ff., vom 16. Oktober 2003 - 3 C 28.02 -, NVwZ-RR 2004, 180, und vom 16. Oktober 2008 - 3 C 23.07 -, juris, Rn. 15.
Die Möglichkeit, dass der Verbraucher sich für ein möglicherweise nicht wirksames Präparat entscheidet und deshalb die Anwendung eines wirksamen Arzneimittels unterlässt, reicht allein für die Annahme eines Risikos und eines darauf gestützten ungünstigen Nutzen-Risiko-Verhältnisses nicht aus.
Vgl. OVG NRW, Beschluss vom 23. Juli 2013 ‑ 13 A 3021/11 -.
Abgesehen davon ist hier schon nicht dargetan, dass ein wirksames, aber weniger risikobehaftetes Arzneimittel gegen Adipositas verfügbar ist. Wie oben bereits angeführt und vom Verwaltungsgericht zutreffend unter Bezugnahme auf die vorerwähnte Leitlinie zur Prävention und Therapie der Adipositas dargelegt, stehen gegen Fettsucht keine wirksamen, nebenwirkungsfreien medikamentösen Therapien zur Verfügung, sondern bedarf es einer Vielfalt von Maßnahmen. Arzneimittel können allenfalls - etwa als Appetitzügler - die Gewichtsreduktion unterstützen, wobei allopathische Präparate wegen ihres Eingriffs in den Stoffwechsel mit teilweise erheblichen Nebenwirkungen verbunden sein können.
Auch die von der Beklagten geltend gemachten spezifischen Risiken der Homöopathie, die Erstverschlimmerung und die Arzneimittelprüfsymptomatik, führen nicht auf ein ungünstiges Nutzen-Risiko-Verhältnis. Zwar werden mit dem Begriff des Risikos auch die spezifischen Risiken homöopathischer Mittel erfasst, d.h. nicht nur pharmakologischtoxikologische Nebenwirkungen, sondern jedwede unerwünschte Folge einschließlich der Erstverschlimmerung und des Auftretens einer Arzneimittelprüfsymptomatik. Auch kann ein begründeter Verdacht schädlicher Nebenwirkungen aufgrund für die Therapierichtung generell geltender Erkenntnisse bestehen und erfordert nicht den Nachweis präparatespezifischer Risiken.
Vgl. BVerwG, Urteile vom 19. November 2009 ‑ 3 C 10.09 -, juris, Rn. 32 und 35, und vom 18. Mai 2010 - 3 C 25.09 -, juris, R. 23, sowie Beschluss vom 12. Juni 2012 - 3 B 88.11 -, juris, Rn. 3.
Allerdings folgt hieraus nicht, dass bei einem befristet zugelassenen homöopathischen Arzneimittel die anlässlich der Verlängerungsentscheidung anstehende Nutzen-Risiko-Abwägung schon immer dann ungünstig ist, wenn die therapeutische Wirksamkeit zweifelhaft geworden ist. Allein der geltend gemachte Umstand, dass es bei homöopathischen Arzneimitteln keinen "no effect level" gebe, sondern jedes Mittel wirke, begründet noch nicht den Verdacht schädlicher Wirkungen. Den spezifischen Risiken homöopathischer Mittel wie Erstverschlimmerung und Arzneimittelprüfsymptomatik kann durch eine Reduzierung der Dosis, wie sie die Kommission D in ihren überarbeiteten Dosierungsempfehlungen 2002/2004 vorgegeben hat, hinreichend Rechnung getragen werden. Diese Empfehlungen sind von der Rechtsprechung gebilligt worden.
Vgl. BVerwG, Urteil vom 19. November 2009 - 3 C 10.09 -, NVwZ-RR 2010, 320; OVG NRW, Urteile vom 15. September 2011 - 13 A 385/07 -, juris, und vom 7. November 2012 - 13 A 2710/08 ‑, juris.
Die Dosierungsanleitung der Klägerin entspricht zwar bezüglich D. , flüssige Verdünnung, bisher nicht diesen Empfehlungen. Dies rechtfertigt aber nicht die Versagung der Verlängerung. Die Klägerin hat bisher die Dosierung mit 1-3mal täglich 5-10 Tropfen angegeben. Die Empfehlung der Kommission D (Stand 17. März 2004) sieht hingegen für chronische Verlaufsformen - die Akutdosierung hat die Klägerin richtigerweise nicht übernommen - lediglich 1-3mal täglich 5 Tropfen vor. Die Klägerin hat allerdings in der Berufungsverhandlung angekündigt, ihre Dosierungsanleitung an die Vorgaben der Kommission D anzupassen. Dies ist bei einer Neubescheidung des - angepassten - Verlängerungsantrags zu berücksichtigen. Unabhängig davon rechtfertigt der aus der Dosierungsempfehlung der Kommission D resultierende Versagungsgrund keine Totalversagung. Aus Gründen der Verhältnismäßigkeit ist vielmehr als milderes Mittel in der Zulassungsentscheidung eine vom Antrag abweichende Dosierung festzulegen.
Vgl. BVerwG, Urteil vom 19. November 2009 - 3 C 10.09 -, juris, Rn. 14, 19; OVG NRW, Urteil vom 23. Mai 2007 - 13 A 3657/04 -, juris, Rn. 64.
Dass auch bei angepasster Dosierung wesentliche Erstverschlimmerungen oder Prüfsymptome bei homöopathischen Arzneimitteln oder jedenfalls beim streitgegenständlichen Präparat auftreten, hat die Beklagte weder produktbezogen noch mit allgemein für die Therapierichtung geltenden Erkenntnissen dargelegt. Die vorgelegte Literatur verhält sich lediglich allgemein zu Erstverschlimmerungen und Arzneimittelprüfsymptomatik, ergibt aber nicht, dass auch bei reduzierter Dosierung ein beachtliches Risiko besteht.
Vor diesem Hintergrund kann auch nicht davon ausgegangen werden, dass die Gefahr einer - das Niveau schädlicher Wirkungen erreichenden - Arzneimittelprüfsymptomatik hier deshalb besteht, weil Fettleibigkeit nach den Feststellungen der Kommission D nicht dem Arzneimittelbild von Calotropis gigantea entspricht. Das BfArM hat in der Berufungsverhandlung selbst ausgeführt, ein solches Risiko sei nicht quantifizierbar. Die Kommission D hat in ihrer Entscheidung 1999 derartige Nebenwirkungen nicht angeführt. Hierfür finden sich auch in den vorgelegten Anwendungsbeobachtungen und sonstigen Erkenntnissen keinerlei Anhaltspunkte. Insbesondere ist eine Prüfsymptomatik oder Erstverschlimmerung als Erklärung für die dokumentierten UAWs nach dem externen Gutachten der Phase I vom 17. Dezember 2001 unwahrscheinlich. Zudem sind der Fehlgebrauch eines homöopathischen Arzneimittels im Wege der Selbstmedikation, eine vom Laien nicht erkannte Arzneimittelprüfsymptomatik und daraus eventuell langfristig resultierende gesundheitliche Schäden allgemeine Risiken, die für alle homöopathischen Arzneimittel gelten. Zugrundezulegen ist ferner ein bestimmungsgemäßer Gebrauch des Arzneimittels. Hier wird aber in der Gebrauchsinformation darauf hingewiesen, dass homöopathische Medikamente ohne ärztlichen Rat nicht über längere Zeit eingenommen werden sollen.
Die Kostenentscheidung beruht auf § 154 Abs. 2 VwGO.
Die Zuziehung eines Bevollmächtigten für das Vorverfahren ist gemäß § 162 Abs. 2 Satz 2 VwGO für notwendig zu erklären, weil es der Klägerin vom Standpunkt einer verständigen, nicht rechtskundigen Partei aufgrund der Schwierigkeit der sich stellenden Rechtsfragen nicht zuzumuten war, das Vorverfahren selbst zu führen.
Die Entscheidung über die vorläufige Vollstreckbarkeit folgt aus § 167 Abs. 1 und 2 VwGO i. V. m. § 708 Nr. 10, § 711 Satz 1 und 2, § 709 Satz 2 ZPO.
Die Revision ist nicht zuzulassen, weil ein Zulassungsgrund gemäß § 132 Abs. 2 VwGO nicht vorliegt.