OLG München, Endurteil vom 01.08.2019 - 6 U 2238/19
Fundstelle
openJur 2020, 72217
  • Rkr:
  • AmtlSlg:
  • PM:
Tenor

1. Die Berufung der Antragstellerin gegen das Urteil des Landgerichts München I vom 03.04.2019, Az. 21 O 2146/19, wird zurückgewiesen.

2. Die Antragstellerin hat die Kosten des Berufungsverfahrens zu tragen.

Tatbestand

I.

Die Antragstellerin ist Inhaberin des europäischen Patents EP 1 313 508 B1 (Anlagen HL 2, HL 2 a, nachfolgend: Verfügungspatent), welches am 15.06.2001 unter Inanspruchnahme mehrerer Prioritäten vom 30.06.2000, 27.09.2000 und 18.04.2001 angemeldet wurde. Die Veröffentlichung und Bekanntmachung des Hinweises auf die Erteilung erfolgte am 18.04.2007. Das Verfügungspatent ist mit Wirkung für Deutschland erteilt und steht in Kraft. Patentansprüche 1 bis 5 sowie 10 und 11 lauten in der Verfahrenssprache:

1. Use of pemetrexed disodium in the manufacture of a medicament for use in combination therapy for inhibiting tumor growth in mammals wherein said medicament is to be administered in combination with vitamin B12 or a pharmaceutical derivative thereof, said pharmaceutical derivative of vitamin B12 being hydroxocobalamin, cyano-10-chlorocobalamin, aquocobalamin perchlorate, aquo-10-chlorocobalamin perchlorate, azidocobalamin, chlorocobalamin or cobalamin.

2. Use according to claim 1 wherein said medicament is to be administered with vitamin B12 or a pharmaceutical derivative thereof, said pharmaceutical derivative of vitamin B12 being hydroxocobalamin, cyano-10-chlorocobalamin, aquocobalamin perchlorate, aquo-10-chlorocobalamin perchlorate, azidocobalamin, chlorocobalamin or cobalamin, and a folic binding protein binding agent selected from folic acid, (6R)-5-methyl-5,6,7,8-tetrahydrofolic acid and (6R)-5-forinyl-5,6,7,8-tetrahydrofohc acid or a physiologically available salt or ester thereof.

3. Use according to claim 2 wherin the folic binding protein binding agent is folic acid.

4. Use according to any of claims 1 to 3 wherein the vitamin B12 or pharmaceutical derivative thereof is vitamin B12, cobalamin or chlorocobalamin.

5. Use according to any one of claims 1 to 3 wherein the vitamin B 12 or pharmaceutical derivative thereof is selected from vitamin B12 or hydroxocobalamin.

10. Use according to any one of claims 1 to 9 wherein vitamin B12 or pharmaceutical derivative thereof is to be administered as an intramuscular injection.

11. Use according to any one of claims 2 to 10 wherin the folic binding protein binding agent is to be administered orally as a tablet.

sowie in deutscher Übersetzung:

1. Verwendung von Pemetrexeddinatrium zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung in einer Kombinationstherapie zur Hemmung eines Tumorwachstums bei Säugern, worin das Arzneimittel in Kombination mit Vitamin B12 oder einem pharmazeutischen Derivat hiervon verabreicht werden soll, wobei das pharmazeutische Derivat von Vitamin B12 Hydroxocobalamin, Cyano-10-chlorcobalamin, Aquocobalaminperchlorat, Aquo-10-chlorcobalaminperchlorat, Azidocobalamin, Chlorcobalamin oder Cobalamin ist.

2. Verwendung nach Anspruch 1, worin das Arzneimittel verabreicht werden soll in Kombination mit Vitamin B12 oder einem pharmazeutischen Derivat hiervon, wobei das pharmazeutische Derivat von Vitamin B12 Hydroxocobalamin, Cyano-10-chlorcobalamin, Aquocobalaminperchlorat, Aquo-10-chlorcobalaminperchlorat, Azidocobalamin, Chlorcobalamin oder Cobalamin ist, und mit einem Folsäurebindeproteinbindemittel, das ausgewählt ist aus Folsäure, (6R)-5-Methyl-5,6,7,8-tetrahydrofolsäure und (6R)-5-Formyl-5,6,7,8-tetrahydrofolsäure oder einem physiologisch annehmbaren Salz oder Ester hiervon.

3. Verwendung nach Anspruch 2, worin das Folsäurebindeproteinbindemittel Folsäure ist.

4. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin das Vitamin B12 oder das pharmazeutische Derivat hiervon Vitamin B12, Cobalamin oder Chlorcobalamin ist.

5. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin das Vitamin B12 oder das pharmazeutische Derivat hiervon aus Vitamin B 12 oder Hydroxocobalamin ausgewählt ist.

10. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, worin das Vitamin B12 oder ein pharmazeutisches Derivat hiervon als eine intramuskuläre Injektion verabreicht werden soll.

11. Verwendung nach einem der Ansprüche 2 bis 10, worin das Folsäurebindeproteinbindemittel oral als eine Tablette verabreicht werden soll.

Mit Urteil des Bundespatentgerichts vom 17.07.2018 wurde das Verfügungspatent mit Wirkung für das Hoheitsgebiet der Bundesrepublik Deutschland für nichtig erklärt (Az. 3 Ni 23/16 und Az. 3 Ni 19/17; Anlage HL 4). Die Antragstellerin hat gegen dieses Urteil Berufung eingelegt (Anlage HL 13; BGH, X ZR 150/18). Das Verfügungspatent war zudem Gegenstand eines Einspruchsverfahrens vor dem Europäischen Patentamt. Mit Entscheidung vom 27.12.2010 hatte die Einspruchsabteilung des Europäischen Patentamts den Einspruch zurückgewiesen (Anlage HL 15, HL 15a). Die von der Einspruchsführerin mit Schriftsatz vom 03.03.2011 eingelegte Beschwerde nahm diese mit Schriftsatz vom 28.10.2015 einseitig zurück, so dass das Beschwerdeverfahren am 06.11.2015 ohne Sachentscheidung eingestellt wurde. Mit Urteil vom 16.01.2019 hat das Bezirksgericht Den Haag eine auf die Feststellung der Nichtigkeit des niederländischen Teils des Verfügungspatents gerichtete Klage abgewiesen und folglich das Patent aufrechterhalten (Anlage HL 11, deutsche Übersetzung Anlage HL 11b). Das Bundespatentgericht der Schweiz hat mit Fachrichtervotum vom 12.03.2019 (Anlage HL 14) im Nichtigkeitsverfahren gegen den Schweizer Teil des Verfügungspatents ebenfalls festgestellt, dass die erteilten Ansprüche 1 bis 14 neu und erfinderisch seien und auch keine unzulässige Erweiterung vorliege.

Das Verfügungspatent sieht vor, dass Pemetrexed in einer Kombinationstherapie mit Vitamin B12 oder Derivaten davon und optional Folsäure zur Therapie bei Krebserkrankungen des Brustfells bzw. bei fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom verabreicht wird. Dadurch sollen die durch die Behandlung mit Pemetrexed verursachten potentiell lebensbedrohlichen Toxizitäten verringert werden, ohne dass gleichzeitig die tumorhemmende Wirkung des Antifolats Pemetrexed reduziert wird. Bei dem Wirkstoff Pemetrexed handelt es sich um ein sogenanntes Antifolat. Antifolate sind anti-neoplastische Mittel, mit denen im Rahmen der Chemotherapie auf die Teilungsfähigkeit der Zellen eingewirkt wird. Der chemische Stoff Pemetrexed war als solcher bis zum 10.12.2010 durch das zugrundeliegende Stoffpatent EP 0 432 677 B1 (Anlage AG 21) geschützt. Auf dessen Grundlage war der Antragstellerin ein ergänzendes Schutzzertifikat (DE12 2005 000 012.4) erteilt worden, das am 10.12.2015 ablief.

Mit ihrem Antrag auf Erlass einer einstweiligen Verfügung vom 14.02.2019 wendet sich die Antragstellerin gegen den Vertrieb des Arzneimittels Pemetrexed Accord durch die Antragsgegnerin. Die Antragsgegnerin ist das deutsche Tochterunternehmen der englischen A. H.L.

Der Accord Healthcare Limited ist am 18.01.2016 eine arzneimittelrechtliche Zulassung für die Produkte (im Folgenden: angegriffene Ausführungsform)

- Pemetrexed Accord 100 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung - OP210,29mg (EU/1/15/1071/001),

- Pemetrexed Accord 500 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung - OP1051,45mg (EU/1/15/1071/002) sowie

- Pemetrexed Accord 1000 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung - OP2102,9mg (EU/1/15/1071/003) erteilt worden (vgl. Anlagen HL 7 und HL 8). Dabei handelt es sich um Generika zu dem Produkt Alimta® der Antragstellerin (Anlage HL 9).

Am 15.01.2019 ist die angegriffene Ausführungsform erstmals in der sogenannten "Lauer-Taxe" gelistet und die Antragsgegnerin als "Herstellerin" hierfür genannt worden (Anlage HL 10). Auf dem deutschen Markt ist Pemetrexed Accord indes nicht verfügbar (vgl. LGU Seite 5; Schriftsatz der Antragsgegnerin vom 08.03.2019; Seite 8, Rn. 12 / Bl. 45 d. A.; Protokoll der mündlichen Verhandlung vom 13.03.2019, Seite 2 / Bl. 57 d. A.).

Das Landgericht hat mit Endurteil vom 03.04.2019 den Antrag der Antragstellerin auf Erlass einer einstweiligen Verfügung zurückgewiesen, wonach der Antragsgegnerin aufgegeben werden sollte, es bei Meidung der gesetzlichen Ordnungsmittel zu unterlassen, Pemetrexed (als Pemetrexed-Dinatrium), sinnfällig hergerichtet für die Verwendung bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung in einer Kombinationstherapie zur Hemmung eines Tumorwachstums bei Säugern, worin das Arzneimittel in Kombination mit Vitamin B12 und Folsäure verabreicht werden soll, wobei Vitamin B12 als intramuskuläre Injektion verabreicht werden soll, in der Bundesrepublik Deutschland anzubieten, in Verkehr zu bringen oder zu gebrauchen oder zu den genannten Zwecken einzuführen oder zu besitzen; (Verletzung von Anspruch 10 von EP 1 313 508 B1/DE 60 127 970).

Zur Begründung hat das Landgericht, auf dessen tatsächliche Feststellungen gemäß § 540 Abs. 1 Nr. 1 ZPO Bezug genommen wird, ausgeführt:

Der Antrag sei zurückzuweisen, da der Rechtsbestand des Verfügungspatents aufgrund der bundespatentgerichtlichen Entscheidung vom 17.07.2018 nicht ausreichend gesichert und das Vorliegen eines Verfügungsgrundes daher nicht glaubhaft gemacht sei. Der Erlass einer auf eine Patentverletzung gestützten einstweiligen Unterlassungsverfügung erfordere die Feststellung des Verletzungsgerichts, dass der Rechtsbestand des Verfügungspatents hinreichend gesichert erscheine. Nur dann könne davon ausgegangen werden, dass die begehrte Verfügung zur Abwendung wesentlicher Nachteile für den Patentinhaber im Sinne eines Verfügungsgrundes gemäß § 940 ZPO notwendig sei. Vom Vorliegen eines Verfügungsgrundes könne daher grundsätzlich nicht ausgegangen werden, wenn das Verfügungspatent in erster Instanz für nichtig erklärt worden sei. Etwas anders könne ausnahmsweise dann gelten, wenn die Nichtigkeitsentscheidung offensichtlich fehlerhaft sei, das Verletzungsgericht mit an Sicherheit grenzender Wahrscheinlichkeit den Bestand des Verfügungspatents prognostizieren könne und die gebotene Interessenabwägung für die Antragstellerin ausfalle. Dabei müsse das Verletzungsgericht auch nach erstinstanzlichem Abschluss eines Rechtsbestandsverfahrens selbst ernsthaft die Erfolgsaussichten der dagegen gerichteten Angriffe prüfen, um sich in eigener Verantwortung ein Bild von der Schutzfähigkeit der Erfindung zu machen. Eine bloß kursorische Prüfung des zugrundliegenden naturwissenschaftlichen Sachverhalts würde dem Anspruch auf rechtliches Gehör der Antragstellerin sowie dem Rechtsgewährungsanspruch widersprechen. Umgekehrt könne es angesichts des Trennungsprinzips bei der Prüfung nicht darum gehen, die Meinung des Verletzungsgerichts zur Patentfähigkeit an Stelle des Fachgerichts zu setzen. Außerdem müsse das Verletzungsgericht anerkennen, dass seine Beurteilungsmöglichkeiten als technisch nicht vorgebildetem Spruchkörper von vornherein limitiert seien. Dies gelte umso mehr, wenn streitgegenständlich sei, welche technische Information einem im Bestandsverfahren gewürdigten Text aus fachmännischer Sicht zu entnehmen und welche Schlussfolgerungen der Durchschnittsfachmann hieraus aufgrund seines allgemeinen Wissens zu ziehen imstande gewesen sei. Grund, die Rechtsbestandsentscheidung in Zweifel zu ziehen, bestehe daher nur dann, wenn das Verletzungsgericht die Argumentation der Einspruchs- oder Nichtigkeitsinstanz für eindeutig unvertretbar halte, etwa wenn Passagen einer Entgegenhaltung von der Fachinstanz übersehen und deshalb bei ihrer Entscheidungsfindung überhaupt nicht in Erwägung gezogen worden seien. Erforderlich sei somit, dass das Verletzungsgericht sich unter Beachtung seiner eigenen technisch beschränkten Erkenntnisfähigkeit eingehend mit den tragenden Entscheidungsgründen der Einspruchs- oder Nichtigkeitsinstanz - egal ob technisch oder nicht - auseinandersetze und diese auf ihre Schlüssigkeit hin prüfe. Der Grad der Befassung hänge dabei vom Einzelfall ab. Im vorliegenden Fall sei eine eingehende Befassung mit dem bundespatentgerichtlichen Urteil aufgrund der Verfahrenssituation und der Prozessgeschichte möglich und somit geboten gewesen, nachdem das Verfügungspatent nicht nur Gegenstand der Entscheidung des BPatG gewesen sei, sondern auch bereits die Einspruchsabteilung des EPA sowie daran anknüpfend die erkennende Kammer des Landgerichts sowie der hier erkennende Senat in einem Verletzungsstreit Ausführungen zur Patentfähigkeit der streitgegenständlichen Erfindung gemacht hätten. Das Bezirksgericht Den Haag habe ebenfalls bereits entschieden (Anlage HL 11). Weiterhin gebe es mehrere Parallelverfahren vor der Kammer des Landgerichts, die alle um dieselbe Frage kreisten. Das erkennende Verletzungsgericht habe daher zur Beurteilung der Vertretbarkeit der patentgerichtlichen Entscheidung aus einer Vielzahl anderer Entscheidungen zu derselben Thematik schöpfen und somit seine Erkenntnismöglichkeiten und Fachkenntnis zum Streitgegenstand besonders vertiefen können.

Eine offensichtliche Unrichtigkeit des bundespatentgerichtlichen Urteils könne die Kammer nicht erkennen. Unabhängig davon vermöge sie nicht zu prognostizieren, dass das vom BPatG gefundene Ergebnis der fehlenden erfinderischen Tätigkeit des Verfügungspatents offensichtlich unrichtig sei. Die wesentliche Argumentation des BPatG sei, dass Patentanspruch 1 durch die Entgegenhaltungen in NiK 15 in Verbindung mit NiK 8 bzw. NiK 16 und dem beispielsweise durch NiK 22 repräsentierten Fachwissen nahegelegt sei. Dass es sich hierbei um die wesentlichen Erwägungen des BPatG handele, zeige sich auch darin, dass das Gericht zur Begründung, warum die Entscheidung der Einspruchsabteilung nicht entgegenstehe, auf diese Argumentations- bzw. Entgegenhaltungskette verweise. Tatsächlich gelange das BPatG jedoch ausgehend von der NiK 15 unmittelbar zur NiK 22. Aus der NiK 22 - dem Stand der Technik zum Folathaushalt - würden dann im Ergebnis alle Schlüsse gezogen, die nach der Auffassung des BPatG die patentgemäße Erfindung nahegelegt hätten. Die wesentlichen, aus der NiK 15 in Verbindung mit der NiK 22 gewonnenen Erkenntnisse würden nach Ansicht des BPatG von der NiK 8 bzw. der NiK 16 lediglich "bestätigt". Diesen Entgegenhaltungen komme demnach lediglich eine untergeordnete Rolle zu. Das Naheliegen folge sonach aus der NiK 15 in Verbindung mit der NiK 22 und werde nur bestärkt durch die NiK 8 bzw. NiK 16. Für das Verletzungsgericht erscheine die Begründung des BPatG, der Fachmann werde ausgehend von den vorgenannten Entgegenhaltungen und den dort festgestellten Korrelationen einen Zusammenhang zwischen Methylierungszyklus und DNS-Zyklus sehen, nicht unvertretbar. Dennoch sei der Antragstellerin zuzugeben, dass auch die Ansicht vertretbar sei, die Entgegenhaltungen NiK 8 bzw. NiK 16 bestärkten den Zusammenhang des DNS-Zyklus und des Methylierungszyklus gerade nicht. Man könne argumentieren, wenn die Annahme des BPatG zuträfe, dass durch die Hemmung der für den DNS-Zyklus relevanten Enzyme durch Pemetrexed auch eine Blockierung des Methylierungszyklus eintrete, müsste sich dadurch eine Erhöhung des Homocysteinspiegels während der Pemetrexedzuführung einstellen. Denn das BPatG führe aus "Homocystein ist ein Substrat im Methylierungszyklus, der indirekt durch den Angriff des Antifolats auf den "DNS-Zyklus" ebenfalls beeinflusst wird und damit auch der Homocysteinspiegel". Indes berichteten weder die NiK 8 noch die NiK 16 von einer Erhöhung des Homocysteinspiegels während der Verabreichung von Pemetrexed. Das Urteil des BPatG verhalte sich hierzu nicht. Dass das bundespatentgerichtliche Urteil deswegen offensichtlich fehlerhaft wäre, sei indes nicht zu konstatieren. Zwar sei auch nicht ersichtlich, warum das BPatG beiden Entgegenhaltungen trotz ihres - auch für das Verletzungsgericht erkennbaren - unterschiedlichen Offenbarungsgehalts dennoch denselben Inhalt beimesse. Denn der NiK 16 könne man - wie das EPA sowie das LG München I in der Entscheidung 21 O 22243/15, dort Seite 20 ff., und der Senat in der Entscheidung 6 U 3039/16, dort Seite 55 ff., angenommen hätten - die Aussage entnehmen, zwischen einer Toxizität und einem Mangel an Vitamin B 12 bestehe kein Zusammenhang. Die Entgegenhaltung NiK 8 enthalte sich demgegenüber jeglicher Aussage zu einer bestehenden oder nicht bestehenden Korrelation zwischen Methylmalonsäure und Toxizität von Pemetrexed (MTA). Insofern enthielten die Dokumente NiK 8 und NiK 16 wohl offensichtlich nicht gleichlautende Aussagen. Das Urteil des BPatG verhalte sich auch hierzu nicht. Allerdings vermöge auch dieser Umstand eine offensichtliche Unrichtigkeit nicht zu begründen.

Gleichfalls sei im Hinblick auf die Entgegenhaltung NiK 16 fraglich, ob der Fachmann, wenn er - wie das Bundespatentgericht annehme - ausgehend von NiK 15 und NiK 22 zu der NiK 16 gelange, diese als Bestärkung der aus der NiK 22 gewonnenen Annahmen ansähe. Denn während die NiK 22 auch nach der Auffassung des BPatG allgemeines Fachwissen zum Folathaushalt darstelle, handele es sich bei der NiK 16 um spezifische Informationen zur Korrelation von durch Pemetrexed induzierter Toxizität und erhöhtem Homocysteinspiegel. Die aus der NiK 22 möglicherweise gewonnene Annahme eines Zusammenhangs zwischen DNS-Zyklus und Methylierungszyklus könne er durch die Entgegenhaltung NiK 16 nicht bestärkt finden. Indes reiche auch das nicht für die Feststellung einer offensichtlichen Unrichtigkeit.

Der vom BPatG als wesentliches Argument für das Naheliegen postulierte Zusammenhang zwischen DNS-Zyklus und Methylierungszyklus anhand der Fig. 1 in der Anlage NiK 22 verleite die Kammer nicht dazu, von einer offensichtlichen Unrichtigkeit des Urteils auszugehen. Der Methylierungszyklus sei notwendig zur Synthese von S-Adenosyl-Methionin (SAM), welches der Haupt-Methylgeber im menschlichen Körper sei. Die Transmethylierung, also die Weitergabe von Methylgruppen (-CH<sub>3</sub>) von einem Molekül auf ein anderes, sei notwendig für eine Reihe lebenswichtiger Stoffwechselprozesse im Körper. Dazu gehörten beispielsweise die Neubildung von DNA und RNA, die Immunfunktion oder die Synthese und Steuerung von Neurotransmittern und Hormonen. Der Methylierungszyklus bestehe aus vier Substanzen, nämlich Methionin, S-Adenosyl-Methionin, S-Adenosyl-Homocystein (SAH) und Homocystein. Neben der Synthese von SAM komme dem Methylierungszyklus die Aufgabe zu, das zytotoxische Homocystein abzubauen. Das geschehe dergestalt, dass Homocystein über das Enzym Methioninsynthase in Methionin umgewandelt werde und dieses wiederum mit Hilfe des universellen Energiegebers ATP zu S-Adenosyl-Methionin. Das Enzym Methioninsynthase bedürfe hierzu des 5-Methyltetrahydrofolats einerseits und andererseits des Vitamin B 12 als Co-Faktoren. Es fänden somit zwei Reaktionen statt: (1.) das 5-Methyltetrahydrofolat gebe seine Methylgruppe an Vitamin B 12 ab und werde dadurch wieder zu Tetrahydrofolat (2.) das Vitamin B 12 gebe die vom 5-Methyltetrahydrofolat übernommene Methylgruppe an das Homocystein ab, welches dadurch zu Methionin umgewandelt werde. Das Vitamin B 12 sei dann wieder frei für die Aufnahme einer neuen CH<sub>3</sub>-Gruppe. Über den Co-Faktor der für den Methylierungszyklus notwendigen Methioninsynthase, das 5-Methyltetrahydrofolat, seien der Methylierungszyklus und Folat-Zyklus miteinander verbunden. Der Folatzyklus wiederum sei in zwei Zyklen unterteilt: Der eine wandele das von Vitamin B 12 von der Methylgruppe befreite Tetrahydrofolat zunächst mit Hilfe von Vitamin B 6 und Serin in 5,10-Methylentetrahydrafolat und schließlich durch das Enzym 5,10-Methylentetrahydrafolat-Reduktase in 5-Methyltetrahydrofolat um, das sodann die Methylgruppe wieder an Vitamin B 12 im Rahmen der Reaktion der Methioninsynthase abgebe. Dieser Weg werde vom BPatG als "zweiter Reaktionsweg" bezeichnet. Der andere Zyklus, in der Fig. 1 der NiK 22 als "DNA-CYCLE" bezeichnet, gehe von 5,10-Methylentetrahydrofolat über Dihydrofolat zu Tetrahydrofolat. Dieser Kreislauf werde durch Andocken von Pemetrexed an die drei für den Kreislauf notwendigen Schlüsselenzyme Thymidylatsynthase, Dihydrofolatreduktase und Glycinamidribonukleotidformyltransferase gehemmt. Werde Pemetrexed verabreicht, könne Tetrahydrofolat über diesen Kreislauf nicht mehr zur Verfügung gestellt werden. Wie jedoch ebenfalls aus der Fig. 1 der NiK 22 ersichtlich sei, werde das für den hier als erstes beschriebenen Folatzyklus notwendige 5-Methyltetrahydrofolat nicht nur über Tetrahydrofolat und 5,10-Methylentetrahydrofolat gebildet, sondern gelange unmittelbar aus dem Plasma als Monoglutamat in den Folatzyklus. Da diejenigen Enzyme, die Tetrahydrofolat in 5,10-Methylentetrahydrofolat und letzteres in 5-Methyltetrahydrofolat umwandelten, durch Pemetrexed nicht inhibiert würden, bleibe der Methylierungszyklus trotz Pemetrexedgabe jedenfalls dann intakt, wenn nicht eines der beiden Vitamine (B 12 oder Folat) fehle und der Methylierungszyklus dadurch gestört sei. Dies stehe in Einklang mit den Beobachtungen in der NiK 8 und NiK 16, wonach der Homocysteinspiegel trotz Antifolats unverändert geblieben sei. Eine automatische "Blockierung" des Methylierungszyklus durch eine Hemmung des "DNS-Zyklus" (so BPatG) erscheine somit fraglich, ohne jedoch eine offensichtliche Fehlerhaftigkeit zu begründen.

Ob daneben die Annahme des BPatG evident unrichtig sei, der Fachmann werde sich ausgehend von der NiK 15 dem Folathaushalt im Allgemeinen zuwenden und sodann auf die NiK 22 stoßen, sei nicht mit der erforderlichen Sicherheit zu beurteilen. Die Behauptung der Antragstellerin, das BPatG kombiniere unzulässigerweise die Information aus Kapitel 12 der Entgegenhaltung NiK 15 mit der NiK 22 sei jedoch nicht zutreffend, da das BPatG im relevanten Abschnitt (Rn. 45) explizit auf das Kapitel 8 der NiK 15 verweise und das Kapitel 12 überhaupt nicht erwähne.

Selbst wenn man der Argumentation des BPatG nicht folge und sie sogar für offensichtlich falsch hielte, würde das der Antragstellerin nicht zum Erfolg verhelfen. Denn die Kammer gelange nicht zu der Überzeugung, die Entscheidung des BPatG sei im Ergebnis offensichtlich unbegründet. Die Beantwortung der Frage, ob erfinderische Tätigkeit zu bejahen sei, bedürfe einer wertenden Entscheidung unter Berücksichtigung des Standes der Technik sowie des Fachwissens des Durchschnittsfachmanns. Die Beurteilung stütze sich auf tatsächliche Umstände, nämlich die Feststellung der Erfindung, des Standes der Technik sowie des dem maßgeblichen Fachmann eigenen Wissens und Könnens. Eine erfinderische Tätigkeit liege erst in derjenigen Leistung, die sich über die Norm dessen erhebe, was ein Fachmann mit durchschnittlicher Ausbildung, Kenntnissen und Fähigkeiten bei herkömmlicher Arbeitsweise erreichen könne. Ob das streitgegenständliche Patent diesen Anforderungen genüge, könne die Kammer nicht mit der erforderlichen Sicherheit feststellen. Denn es sei ebenso zu konstatieren, dass die Ansicht des BPatG aus der laienhaften Sicht des Verletzungsgerichts nicht unvertretbar sei.

So sprächen insbesondere folgende Aussagen in der NiK 8 für ein Naheliegen:

"Historical data on other antifolates have suggested that a patient’s nutritional status may play a role in the likelihood of experiencing severe toxicity (...).

Methods: Homocysteine (Hcys), cystathionine and methyl-malonic acid were measured in 189 phase II patients (...)

Toxicities resulting from treatment with MTA appear to be predictable from pretreatment homocysteine levels.”

Demnach könne sich der Fachmann veranlasst gesehen haben, unter Berücksichtigung des allgemeinen Wissens um den Methylkreislauf zur Senkung des als schädlich anerkannten Homocysteins Vitamin B 12 vor der Anwendung von Pemetrexed zu verabreichen. Denn sowohl aus der allgemeinen Entgegenhaltung in NiK 22, bei der es sich zugegebenermaßen um eine Veröffentlichung der Ernährungswissenschaft und nicht der Onkologie handele (dort insbesondere Fig. 1), aber auch aus der NiK 2 (dort S. 8 f.), die eine Veröffentlichung aus der Onkologie darstelle, sei ersichtlich gewesen, dass Vitamin B 12 eine entscheidende, wenn auch nicht alleinige Rolle bei der Senkung des Homocysteins spiele. Hierauf stelle auch das BPatG als weitere Begründung für seine Rechtsauffassung ab. Die Auffassung der Einspruchsabteilung und ihr folgend der hiesigen Kammer zum Az. 21 O 22243/15 sowie des Senats (Az. 6 U 3039/16), wonach die NiK 16 (= D 9) von dem Bestreben, Vitamin B 12 zu verabreichen, weggeführt hätte, da keine Korrelation zwischen dem Vitamin B 12-Defizit-Marker Methylmalonsäure und einem erhöhten Homocysteinspiegel festgestellt worden sei, beruhe auch auf der Einschätzung des Offenbarungsgehalts der dortigen Entgegenhaltung D 29. Diese besage, dass ein Mangel an Vitamin B 12 nicht nur zu einem erhöhten Homocystein-Spiegel führe, sondern auch zu einem erhöhten Methylmalonsäure-Spiegel. Ob diese Einschätzung zutreffend sei und daher die Schlussfolgerung des EPA rechtfertige, die NiK 16 habe - da keine Korrelation von Nebenwirkungen und einem Methylmalonsäure-Spiegel berichtend - von Vitamin B12 weggeführt, könne die Kammer mit der erforderlichen Sicherheit nicht beurteilen. Dagegen könne sprechen, dass die im Vergleich zur NiK 16 jüngere und damit aktuellere Entgegenhaltung NiK 8 (= D 27) - trotz der angeblich von Vitamin B 12 wegführenden Studien in NiK 16 - neben Homocystein und Cystathionin dennoch erneut MMA untersuche. Die NiK 8 könne daher geeignet sein, den - nach der Auffassung des EPA - von der Verabreichung von Vitamin B 12 wegführenden Weg in der NiK 16 wieder rückgängig zu machen und den Fachmann zu veranlassen, den Lösungsweg über Vitamin B 12 zu suchen. Die Einspruchsabteilung des EPA verhalte sich hierzu nicht. Sie führe nur aus, D 27 (=NiK 8) schildere ebenso die Korrelation zwischen Homocysteinspiegel und Nebenwirkungen des Pemetrexeds.

Zu berücksichtigen sei ferner, dass die Erfindung der Antragstellerin auf einer Kombination vorbekannter Stoffe und deren vorbekannter therapeutischer Wirkung beruhe. Der Stoff Pemetrexed sowie dessen pharmazeutische Wirkungen seien ebenso wie Vitamin B 12 und dessen positive Wirkung zur Senkung des als allgemein schädlich anerkannten Homocysteinspiegels vorbekannt gewesen (vgl. Anlage NiK 2, Seite 8 rechte Spalte). Der Gegenstand des Patents beruhe mithin auf einer Kombination bekannter Stoffe zum Erreichen eines therapeutischen Effekts, nämlich die therapeutische Wirksamkeit von Pemetrexeddinatrium als Antifolat zu erhalten unter gleichzeitiger Reduzierung seiner nachteiligen (toxischen) Nebenwirkungen (vgl. Patentschrift [0005]; BGH GRUR 2016, 921 Rn. 17 - Pemetrexed). Vor dem Hintergrund der geschilderten Bekanntheit der Wirkungen der Einzelbestandteile könne fraglich sein, worin der überraschende therapeutische Effekt liege, wenn man - entgegen der Antragstellerin - nicht davon ausgehe, die Anlage NiK 16 führe von der Verwendung von Vitamin B 12 weg. Dagegen könne zwar die Nebenwirkungsangabe der HLNK 8 sprechen, wonach bei Verabreichung von Vitamin B 12 damit gerechnet werden müsse, dass aufgrund der das Zellwachstum fördernden Wirkung von Vitamin B 12 mit einer Zunahme des Wachstums von malignen Krebszellen zu rechnen sei. Da der Fachmann aber um die hemmende Wirkung des Pemetrexeds gewusst habe, hätte er sich davon möglicherweise nicht abhalten lassen. Ebenso wäre die Entgegenhaltung in HLNK 9 sowie der HLNK 33 möglicherweise nicht geeignet gewesen, ein Vorurteil gegen die Verabreichung von Vitamin B 12 im Zusammenspiel mit der Verabreichung von Pemetrexed zu begründen. Denn durch die von Pemetrexed verursachte Inhibierung aller drei Schlüsselenzyme der DNS-Synthese, die von den Entgegenhaltungen HLNK 9 und HLNK 33 nicht beschrieben sei, bestehe kein Anlass, zusätzlich Vitamin B 12 zu blockieren. Im Gegenteil, im Wissen um die positiven Wirkungen der Verabreichung von Folsäure bei der Behandlung mit Pemetrexed sowie in Kenntnis der Verknüpfung von Methylierungszyklus und Folatkreislauf (Fig. 1 NiK 22) und der Korrelation von erhöhtem Homocysteinspiegel vor Pemetrexedverabreichung und dessen Nebenwirkungen, könnte eine Motivation zur Verabreichung von Vitamin B 12 bestanden haben.

Dass der Fachmann in Kenntnis des Standes der Technik, wie durch NiK 15 (Kapitel 8), NiK 2 (Seite 8 f.) oder NiK 22 (Fig. 1) sowie von NiK 16 und der im Vergleich dazu jüngeren Veröffentlichung NiK 8, dazu angehalten worden sei, Vitamin B 12 zur Reduzierung des Homocysteinspiegels und damit zur Reduzierung der Nebenwirkungen der Behandlung von Pemetrexed zu verabreichen, ohne dessen Wirksamkeit negativ zu beeinflussen, sei daher eine nicht abwegige, vertretbare Rechtsauffassung, die das Verletzungsgericht eingedenk seiner beschränkten fachlichen Kompetenz nicht abschließend beurteilen könne und deren endgültige Beantwortung somit dem Rechtsmittelgericht in der Nichtigkeitsinstanz vorbehalten bleiben müsse. Selbst wenn die vom BPatG hierfür herangezogene Argumentation als nicht überzeugend und offensichtlich fehlerhaft anzusehen wären, sei das gefundene Ergebnis jedenfalls nicht unvertretbar.

Die von der Antragstellerin vorgebrachte Entscheidung des Bezirksgerichts Den Haag vom 16.01.2019 (Anlage HL 11) ändere hieran nichts. Da es - wie oben bereits ausgeführt - bei der vorliegenden Prüfung nicht darum gehe, die eigene Ansicht an die Stelle des BPatG zu setzen, sei die nicht offensichtlich unvertretbare Entscheidung vom Verletzungsgericht zu akzeptieren.

Sofern die Antragstellerin darauf verweise, das bundespatentgerichtliche Urteil sei fehlerhaft, weil es die anderslautenden Entscheidungen der Einspruchsabteilung des EPA sowie des LG München I und des Senats nicht ausreichend berücksichtigt habe, sei auch dies unbehelflich. Zwar lege das bundespatentgerichtliche Urteil nicht explizit dar, warum der Fachmann ausgehend von NiK 15 und NiK 22 insbesondere die NiK 16 offensichtlich anders auslege als das EPA. Denn nach der Auffassung des BPatG liege die Bedeutung der NiK 16 - zusammen mit der NiK 8 - darin, den aus der NiK 22 entnommenen biochemischen Zusammenhang zwischen Blockierung des DNS-Zyklus und Methylierungszyklus "zu bestärken", wohingegen das EPA und ihm folgend das LG München I und der Senat angenommen hätten, die NiK 16 führe den Fachmann gerade von der Verabreichung von Vitamin B 12 weg (vgl. NiK 18, Seite 14 ff.). Daraus resultiere indes auch nach der Rechtsprechung des Bundesgerichtshofs keine (offensichtliche) Fehlerhaftigkeit der Nichtigkeitsentscheidung. Zwar habe der Bundesgerichtshof in der Entscheidung "Walzenformgebungsmaschine" (GRUR 2010, 950, Rn. 14) die Erforderlichkeit im Interesse einer Harmonisierung der Rechtsprechung im Geltungsbereich des EPÜ betont, Entscheidungen, die durch die Instanzen des EPA oder andere nationale Gerichte ergangen seien, zu beachten und sich gegebenenfalls mit den Gründen auseinanderzusetzen. Zugleich habe der Bundesgerichtshof betont, nicht jede Verletzung der Verpflichtung zur (gedanklichen) Auseinandersetzung mit vorausgegangenen abweichenden Entscheidungen verletze notwendigerweise den Anspruch der betroffenen Partei auf rechtliches Gehör, sondern es komme insoweit auf die Tatsachen und rechtlichen Gesichtspunkte an, die von der Partei geltend gemacht worden seien. Eine Gehörsverletzung sei eher fernliegend, wenn das Bundespatentgericht einen Begründungsweg gewählt habe, der von der Parallel-Instanz nicht gewählt worden sei (BGH, a.a.O., Rn. 15). In seinem Beschluss vom 02.12.2014, Az. X ZB 1/13 (BPatG), habe der Bundesgerichtshof diese Leitlinien dahingehend konkretisiert, dass eine Befassung mit einer abweichenden Entscheidung des EPA auch dadurch erfolgen könne, dass derselbe Gesichtspunkt in Kenntnis der abweichenden Entscheidung rechtlich anders gewürdigt werde (BGH GRUR 2015, 199 Rn. 15). Vorliegend habe das BPatG in Kenntnis der abweichenden Entscheidung des EPA teilweise andere Entgegenhaltungen herangezogen, um zu seiner Entscheidung zu gelangen. Deren Offenbarungsgehalt sei entgegen der Auffassung der Antragstellerin nicht identisch, da insbesondere die Anlage NiK 2 von ihrem Offenbarungsgehalt offensichtlich nicht identisch mit demjenigen der NiK 22 sei. So finde sich in der gesamten NiK 2 nicht die Fig. 1 der NiK 22 und die in der NiK 2 enthaltenen Abbildungen zeigten die vom BPatG angenommene Verbindung von Methylierungszyklus und DNS-Zyklus nicht wie die Fig. 1 aus NiK 22. Die Abbildung in Fig. 8 der NiK 2 zeige zwar einen Folatzyklus, nicht jedoch den zweiten, den DNS-Zyklus.

Es könne daher als bedauerlich angesehen werden, dass das BPatG sich nicht eingehender mit den Ausführungen insbesondere der Einspruchsabteilung des EPA in seinem Urteil auseinandergesetzt habe. Zu einer offensichtlichen Unrichtigkeit dessen führe dies gleichwohl nicht.

Somit könne eine Prognose zugunsten des Bestands des Verfügungspatents nicht mit der erforderlichen überwiegenden Wahrscheinlichkeit abgegeben werden. Die eigentlich vorrangige Frage der Neuheit könne unbeantwortet gelassen werden, da für die erforderliche Prognose nicht zu überwindende Zweifel hinsichtlich der erfinderischen Tätigkeit bestünden.

Schließlich spreche auch die stets gebotene Interessenabwägung gegen einen Erlass der einstweiligen Verfügung. Insbesondere in einstweiligen Verfügungsverfahren zwischen forschenden Arzneimittelherstellern (sog. Originatoren) und den Herstellern von Nachahmermedikamenten (sog. Generika-Hersteller) komme einer Interessenabwägung der sich aus dem Erlass oder Nichterlass einer einstweiligen Verfügung ergebenden Folgen eine besondere Bedeutung zu. Der - sich nachträglich als unberechtigt herausstellende - Markteintritt der Nachahmermedikamente habe dabei, vor dem Hintergrund des hohen Aufwands der forschenden Arzneimittelhersteller zur Entwicklung eines Wirkstoffkandidaten zum zugelassenen Arzneimittel mit Patentschutz, eine große Relevanz. Werde den Nachahmerunternehmen der Marktzutritt für ein patentgeschütztes Medikament erlaubt, könne dies einen unwiederbringlichen finanziellen Schaden für den Patentinhaber bedeuten. Gleichwohl führe die Interessenabwägung vorliegend nicht dazu, die einstweilige Verfügung zu erlassen, nachdem sich die Kammer trotz eingehender Beschäftigung nicht von der offenkundigen Fehlerhaftigkeit des Ergebnisses der patentgerichtlichen Entscheidung überzeugen habe können. Der Kammer sei zudem aus dem Parallelverfahren zum Az. 21 O 22243/15 bekannt geworden, dass unstreitig andere Generikahersteller mit ihren Produkten tatsächlich auf dem Markt vertreten seien, so dass der Preisverfall infolge der Konkurrenz durch Generikahersteller mithin bereits eingetreten sein dürfte. Die Antragstellerin habe infolge der bereits erlassenen einstweiligen Verfügungen gegen Dritte auch bereits die Möglichkeit gehabt, ihre Investitionen ungestört vom Wettbewerb mit den Generikaanbietern über einen Zeitraum von mehreren Jahren zu amortisieren.

Ferner sei zu berücksichtigen, dass davon ausgegangen werden könne, dass eine Entscheidung des Bundesgerichtshofs über den Rechtbestand des Verfügungspatents zeitlich deutlich vor dessen Ablauf am 15.06.2021 (vgl. Anlage HL 2) ergehen werde, nämlich in der ersten Jahreshälfte 2020, so dass im Falle eines die Nichtigkeitsentscheidung abändernden Urteils für die Antragstellerin noch Gelegenheit bestehen werde, gegen die auf dem Markt befindlichen Generikahersteller erneut durch einstweilige Verfügung vorzugehen. Somit stehe auch nicht zu befürchten, dass Nachahmer motiviert sein könnten, auf den Markt zu kommen, weil sie damit rechnen könnten, dass das Verfügungspatent vor einer abändernden Entscheidung bereits abgelaufen sei. Die Antragstellerin könne daher die berechtigte Hoffnung hegen, nach einem den Bestand des Verfügungspatents wiederherstellenden Urteil erneut von ihrem Monopol auf den Wirkstoff Pemetrexed unter Zugabe von Vitamin B 12 Gebrauch machen zu können. Dass die Preise zu diesem Zeitpunkt unter demjenigen Niveau sein würden, das vor dem Markteintritt der Generikaunternehmen bestanden habe, sei offenkundig. Allerdings führe das allein nicht zu einem überwiegenden Interesse der Antragstellerin. Das gelte auch, wenn man berücksichtigte, dass - jedenfalls nach einem Beschluss des OLG Düsseldorf (GRUR 2018, 855 - Rasierklingeneinheiten) und entgegen der gefestigten Rechtsprechung des I. Zivilsenats des BGH (vgl. GRUR 2018, 292 - Produkte zur Wundversorgung; GRUR 2017, 823 - Luftentfeuchter; GRUR 2017, 208 - Rückruf von RESCUE-Produkten; GRUR 2016, 720 - Hot Sox) - die Generikahersteller im Falle einer erneuten Unterlassungsverfügung nicht verpflichtet wären, ihre bereits bei den Apotheken befindlichen Nachahmerprodukte von diesen zurückzurufen. Denn gleichwohl wären deren Vorräte beschränkt und ihre Versorgung mit den Nachahmerprodukten somit zeitlich sehr befristet.

Aufgrund der Vertretbarkeit der patentgerichtlichen Entscheidung und der damit zusammenhängenden fehlenden Prognosesicherheit hinsichtlich ihrer Aufhebung sowie der dargestellten Interessenlage komme auch der Erlass der einstweiligen Verfügung unter gleichzeitiger Festlegung einer sehr hohen Sicherheitsleistung für die Vollziehung nicht in Betracht.

Die Antragstellerin hat gegen das ihr am 05.04.2019 zugestellte Urteil mit Schriftsatz vom 06.05.2019 (Bl. 97/98 d.A.) Berufung eingelegt, die sie mit Schriftsatz vom 05.06.2019 (Bl. 103/126 d.A.) begründet hat.

Die Antragstellerin führt unter ergänzender Bezugnahme auf ihren erstinstanzlichen Vortrag Folgendes aus:

Das Landgericht verkenne die Voraussetzungen, nach denen die Entscheidung des Bundespatentgerichts als offensichtlich falsch zu beurteilen sei. Zwar seien die Nichtigkeitssenate des Bundespatentgerichts mit technisch sachkundigen Richtern besetzt, dies bedeute aber nicht, dass diese immer auch besondere Sachkunde in dem das jeweilige Patent betreffenden Bereich haben könnten. Vorliegend sei nicht ersichtlich, dass zumindest einer der technischen Richter des Nichtigkeitssenats Onkologe oder Pharmakologe sei und damit besondere Sachkunde im technischen Bereich des Verfügungspatents habe. Vielmehr verweise das Bundespatentgericht in seinem Urteil (Seite 30) selbst darauf, dass es von der Einholung eines Sachverständigengutachtens deswegen abgesehen habe, weil es sich die erforderlichen Sachkenntnisse durch Studium der Fachliteratur, insbesondere der von den Parteien umfangreich zur Verfügung gestellten Unterlagen, selbst beschaffen bzw. das darin wiedergegebene Fachwissen zur Tatsachenbeurteilung zur Kenntnis nehmen und damit den gegebenen Sachverhalt umfassend würdigen könne. Die Möglichkeit des Studiums der vorgelegten Fachliteratur und der privatgutachterlichen Stellungnahmen stehe jedoch auch dem Verletzungsgericht offen, das daher die Urteilsbegründung des Bundespatentgerichts aufgrund der vorgelegten Fachliteratur und Gutachten ebenso bewerten könne. Damit habe das Verletzungsgericht die Entscheidung des Bundespatentgerichts in seinen tragenden Gründen zu prüfen und die Begründung des Bundespatentgerichts selbst nachzuvollziehen. Sei die Entscheidung unbegründet oder widerspreche die Argumentation der vorgelegten Literatur, sei die Entscheidung falsch, woran auch die technische Sachkunde des Fachgerichts nichts ändere. Wenn das Verletzungsgericht dies erkennen könne, sei dies auch "offensichtlich". Eine besonders grobe Unrichtigkeit sei nicht zu verlangen, denn auch das - ebenfalls nicht mit technischen Richtern besetzte - Rechtsmittelgericht im Nichtigkeitsverfahren werde das Urteil bei (bloßer) Unrichtigkeit aufheben. Jedenfalls dürfe eine Entscheidung des Bundespatentgerichts dem Erlass einer einstweiligen Verfügung nicht entgegenstehen, wenn das Verletzungsgericht erkenne, dass die zur Vernichtung des Patents führenden Gründe falsch seien. Statistiken zeigten überdies, dass die Erfolgsquote einer Berufung des Patentinhabers im Nichtigkeitsverfahren beim Bundesgerichtshof - im Gegensatz zu jener des Nichtigkeitsklägers - mit 52% Erfolgsquote im Jahr 2017 und sogar 71% im Jahr 2018 (vgl. Anlage HL 12) erheblich sei. Rechtsfehlerhaft sei schließlich, wenn das Landgericht meine, dass die einstweilige Verfügung selbst bei offenkundiger Fehlerhaftigkeit des Urteils des Bundespatentgerichts nur dann zu erlassen wäre, wenn sich verlässlich erkennen lasse, dass auch kein anderer Grund für eine Vernichtung des Patents spreche. Soweit das Verletzungsgericht zu dem Schluss komme, dass die Begründung des Urteils des Bundespatentgerichts falsch sei, könne aus der bloßen Existenz der falschen Entscheidung des Fachgerichts nichts für oder wider die Frage eines hinreichend gesicherten Rechtsbestands abgeleitet werden. Es müsse daher allein der Maßstab zur Anwendung kommen wie im allgemeinen Fall des Erlasses einer einstweiligen Verfügung bei fehlendem Vorliegen einer Rechtsbestandsentscheidung. Da es sich hier um den Streit eines pharmazeutischen Innovators gegen den Vertreiber eines Generikums handele, sei eine Verbotsverfügung auch bereits dann gerechtfertigt, wenn das Verletzungsgericht keine eindeutige Sicherheit über den Rechtsbestand erlangen könne. Ausreichend sei, dass entweder die besseren Argumente für die Patentfähigkeit sprächen oder die Frage der Patentfähigkeit mindestens ungeklärt bleibe.

Entgegen dem Landgerichtsurteil liege auch nach der Entscheidung des Bundespatentgerichts ein Verfügungsgrund vor. Auf die im Nichtigkeitsverfahren beim Bundesgerichtshof eingereichte Berufungsbegründung (Anlage HL 13) werde ergänzend Bezug genommen. Das Verfügungspatent bzw. seine entsprechenden ausländischen Teile seien in sämtlichen sonstigen Verfahren, in denen der Rechtsbestand ausgiebig geprüft worden sei, für rechtsbeständig befunden worden (vgl. Entscheidung Europäisches Patentamt vom 27.12.2010, Anlage HL 15, HL 15 a; Entscheidung United States District Court Southern District of Indiana vom 31.03.2014, Anlage HL 16; Entscheidung United States Court of Appeals for the Federal Circuit vom 12.01.2017, Anlage HL 17; Entscheidung United States Patent Trial and Appeal Board vom 05.12.2017, Anlage HL 18; Entscheidung United States Court of Appeals for the Federal Circuit vom 26.04.2019, Anlage HL 19; Entscheidung Bezirksgericht Den Haag vom 16.01.2019, Anlagen HL 11, HL 11 b).

Das Bundespatentgericht lasse - was das Landgericht übersehe - bei seiner Prüfung den zweiten Teil der Aufgabe des Verfügungspatents, nämlich dass die therapeutische Wirkung von Pemetrexed nicht verringert werden solle, fälschlicher Weise außer Acht und stelle ausschließlich auf die Reduzierung der Toxizitäten ab. Dem Fachmann sei im Prioritätszeitpunkt bekannt gewesen, dass die Verabreichung von Folsäure zur Pemetrexed-Behandlung die "toxischen Nebenwirkungen" der Antifolat-Behandlung reduziere, weil durch das zusätzliche Folat wiederum das Antifolat an den Enzymbindungsstellen verdrängt werde und die gesunden Zellen nicht zerstören könne. Da aber das Antifolat nicht zwischen gesunder und Tumorzelle unterscheide, werde im gleichen Maße die Wirkung des Antifolats auf die Tumorzelle verhindert. Dementsprechend sei beispielsweise in den Produktinformationen zu den im Prioritätszeitpunkt erhältlichen (anderen) Antifolaten ausdrücklich darauf hingewiesen worden, dass Folsäure bzw. Folinsäure die Wirksamkeit des Antifolats verringere (vgl. Anlagen HLNK 13, HLNK 14). Auch die in NiK 15 dargestellten Ergebnisse der Maus-Studien hätten bestätigt, dass die Folsäuregabe die Wirkung des Antifolats drastisch reduziere. Dies habe das Bundespatentgericht missachtet, indem es argumentiere, der Fachmann werde als Ausgangspunkt in der Anlage NiK 15 den positiven Einfluss von Folat entnehmen und sich demzufolge dem Folathaushalt näher zuwenden. Unter Berücksichtigung des zweiten Teils der Aufgabe des Verfügungspatents, nämlich keine Verringerung der Wirksamkeit der Tumorbehandlung, verbiete es sich geradezu, davon auszugehen, die Folat-Verabreichung habe einen "positiven Einfluss" und der Fachmann habe daher Anlass gehabt, sich dem Folathaushalt zuzuwenden. Dies hätte auch der Schweizer Fachrichter zutreffend ausgeführt (vgl. Anlage HL 14, Abschnitt 6.3, S. 28, 4. Abs.). Allenfalls hätte sich der Fachmann für die einzige im Stand der Technik bekannte klinische Studie am Menschen interessiert, die Pemetrexed in Kombination mit Folsäure untersucht habe, nämlich die Phase-I-Studie "Hammond" (Anlagen HLNK 3, HLNK 4), in der bestätigt worden sei, dass die Verabreichung von Folsäure eine Erhöhung der Pemetrexed-Dosis erlaube. Neben der Beobachtung, dass bei den menschlichen Patienten bei hohen Dosen von Pemetrexed zunehmend Nierenschäden aufträten, sei dort aber auch festgestellt worden, dass die sehr gute Wirksamkeit der Pemetrexed-Behandlung ohne Folsäuregabe durch die Folsäuregabe drastisch reduziert worden sei. Dementsprechend fänden sich auch keine Phase-II-Studien mit Pemetrexed, die eine Folsäuregabe auch nur untersucht hätten. Diese Zusammenhänge seien für das Landgericht nicht nur aufgrund der Literatur - erläutert durch ausführlichen Vortrag der Antragstellerin - sondern unter anderem auch in Gestalt des niederländischen Urteils (vgl. Anlage HL 11 Abs. 4.14 ff.) ohne Weiteres nachvollziehbar und offenkundig gewesen. Es fehle damit offenkundig bereits an einer vertretbaren Begründung des Bundespatentgerichts, warum sich der Fachmann ausgehend von NiK 15 dem allgemeinen Fachwissen zum Folathaushalt zugewandt hätte.

Weiterhin erkenne das Landgericht zwar, dass die für die Entscheidung des Bundespatentgerichts tragende Erwägung, bei der Gabe von Pemetrexed werde auch der Methylierungszyklus blockiert, unrichtig sei. Es gehe aber rechtsfehlerhaft davon aus, dies reiche nicht, um eine "offensichtliche" Unrichtigkeit des Urteils festzustellen. Die Schlussfolgerung des Bundespatentgerichts, eine Verabreichung von Vitamin B 12 sei naheliegend, stehe und falle mit der Theorie, die Pemetrexed-Therapie blockiere auch den Methylierungszyklus und dadurch komme es zu einem Anstieg des Homocysteinspiegels. Zutreffend führe das Landgericht hierzu aus, dass - träfe die Ansicht des Bundespatentgerichts zu, dass durch die Pemetrexed-Gabe auch ein Effekt auf den Methylierungskreislauf ausgeübt werde - dies zu einem Ansteigen (oder jedenfalls einer Veränderung) des Homocysteinspiegels während der Pemetrexedbehandlung führen müsse. Weiter zutreffend erkenne das Landgericht, dass dafür jedoch kein Anhaltspunkt in der vorgelegten Fachliteratur zu finden sei, sondern dort zum Prioritätszeitpunkt vielmehr das Gegenteil berichtet werde (vgl. NiK 8, NiK 16). Diese vom Fachmann zum Prioritätszeitpunkt zu berücksichtigende Feststellung, dass sich der Homocysteinspiegel während der Behandlung mit Pemetrexed nicht verändere, lasse sich mit der Theorie des Bundespatentgerichts, Pemetrexed blockiere (direkt oder indirekt) auch den Methylierungszyklus, schlicht nicht vereinbaren. Weshalb dies keine offensichtliche Unrichtigkeit des Urteils des Bundespatentgerichts begründen solle, erläutere das Landgericht nicht. Weiterhin widerlege das Bundespatentgericht seinen Ansatz selbst, indem es auf S. 20 seiner Entscheidung ausführe, dass der als "zweiter Reaktionsweg" des Folatkreislaufs bezeichnete Weg über die Methioninsynthase durch die Pemetrexedgabe weder gehemmt noch abgeschaltet werde. Der "zweite Reaktionsweg" des Folatkreislaufs, der über die Methioninsynthase mit dem Methylierungszyklus verbunden sei, könne aber nur funktionieren, wenn der Methylierungszyklus nicht blockiert sei. Auch die eigene, technisch fundierte Analyse des Offenbarungsgehalts der Figur 1 der NiK 22 lasse das Landgericht zutreffend die entscheidende Annahme des Bundespatentgerichts, es komme durch eine Hemmung des "DNS-Zyklus" zu einer "Blockierung" des Methylierungszyklus, in Frage stellen (S. 26 LGU). Dass das Landgericht das Urteil des Bundespatentgerichts dennoch nicht für offensichtlich falsch halte, werde nicht begründet und sei rechtsfehlerhaft. Auch das Votum des Schweizer Fachrichters bestätige, dass die Sichtweise des deutschen Patentgerichts, wonach bei einer Blockierung des DNA-Zyklus der Methylierungszyklus ebenfalls blockiert werde, nicht geteilt werden könne (vgl. Anlage HL 14, Abschnitt 6.11, S. 17).

Rechtsfehlerhaft sei auch die Ansicht des Landgerichts, das Urteil des Bundespatentgerichts sei jedenfalls nicht offensichtlich unbegründet. Insbesondere wende es bei seiner Analyse den falschen Maßstab an, denn es scheine davon auszugehen, es müsse positiv zu der Überzeugung gelangen, dass das Verfügungspatent erfinderisch sei, damit es die Prognose treffen könne, dass das Urteil des Bundespatentgerichts vom Bundesgerichtshof sicher aufgehoben werde. Dabei prüfe der Bundesgerichtshof nicht, "ob erfinderische Tätigkeit zu bejahen ist", sondern ob der vorgelegte Stand der Technik die Lehre des Verfügungspatents nahelege. Es müsse im vorliegenden Fall der Patentverletzung durch ein generisches Medikament bereits ausreichend sein, wenn die besseren Gründe für die Patentfähigkeit sprächen oder das Verletzungsgericht die Frage der Patentfähigkeit nicht klären könne. Das Landgericht habe bei seiner eigenen Analyse ebenso wie das Bundespatentgericht verkannt, dass es im zweiten Teil der Aufgabe des Verfügungspatents darum gehe, bei Senkung der durch Pemetrexed verursachen Toxizitäten die therapeutische Wirksamkeit des Antifolats nicht zu beeinträchtigen. Das hätte der Fachmann bei Verabreichung von Folaten, die er als Gegenmittel zu den Antifolaten kenne, aber gerade nicht erwartet. Die weiteren Ausführungen des Landgerichts beruhten sodann auf der - falschen - Annahme, aus der NiK 8 ergebe sich, dass der Homocysteinspiegel "schädlich" sei und gesenkt werden müsse. Anhaltspunkte, dass die Toxizitäten der Pemetrexedbehandlung durch einen erhöhten Homocysteinspiegel verursacht würden, bestünden aber nicht, insbesondere ergebe sich aus der in NiK 8 oder NiK 16 beobachteten Korrelation zwischen einem erhöhten Homocysteinspiegel bei Behandlungsbeginn und der Wahrscheinlichkeit, dass später - während der Pemetrexedbehandlung - schwere Toxizitäten auftreten würden, kein Anlass, den Homocysteinspiegel zu senken. Vielmehr ergebe sich aus der vorgelegten Literatur unzweideutig, dass der Fachmann die Vitaminmetaboliten wie den Homocysteinspiegel als Prädiktoren, d. h. Vorhersagefaktoren für die Wahrscheinlichkeit, ob während der Pemetrexedbehandlung schwere Toxizitäten zu erwarten sind, untersucht habe. Vor diesem Hintergrund gebe es keinen Anlass, den Homocysteinspiegel durch Verabreichung von Folsäure zu senken, denn die Toxizitäten seien nicht durch das Homocystein verursacht, sondern träten ebenso bei Patienten mit niedrigem Homocysteinspiegel auf, wie sie bei Patienten mit erhöhtem Homocysteinspiegel ausblieben. Nur die Wahrscheinlichkeit, dass ein Patient mit erhöhtem Homocysteinspiegel schwere Toxizitäten bekomme, sei statistisch signifikant größer. Auch hätten sich weder das Landgericht noch das Bundespatentgericht damit auseinandergesetzt, dass gerade keine Anhaltspunkte dafür bestünden, dass die Patienten, bei denen durch Pemetrexed verursachte Toxizitäten aufträten, einen Mangel an Vitamin B 12 aufgewiesen hätten.

Rechtsfehlerhaft verneine das Landgericht außerdem seine Fähigkeit, mit der erforderlichen Rechtssicherheit nachvollziehen zu können, dass ein Mangel an Vitamin B 12 nicht nur zu einem erhöhten Homocysteinspiegel, sondern auch zu einem erhöhten Spiegel an Methylmalonsäure (MMA) - unstreitig ein spezifischer Marker für Vitamin B 12 - führe. Dies werde auch ausdrücklich in vielen der vorgelegten ausländischen Entscheidungen bestätigt (vgl. US Court of Appeals of the Federal Circuit vom 26.04.2019, Anlage HL 19, S. 5 ff.; Schweizer Fachgericht, Anlage HL 14, S. 16 Abs. 6.1.1; Court of Appeals for the Federal Circuit vom 12.01.2017, Anlage HLNK 34, S. 26, 1. Absatz). Vor diesem Hintergrund sei nicht nachvollziehbar, woher das Landgericht Anhaltspunkte für seine "Unsicherheit" nehme. Unter Berücksichtigung der Literatur, der ausländischen fachgerichtlichen Entscheidungen und der prozessualen Beweislastverteilung bleibe für eine diesbezügliche Unsicherheit kein Raum. Dann müsse das Landgericht aber konsequenter Weise erkennen, dass die Schlussfolgerung des EPA zutreffe, d.h. dass bei Abwesenheit der Feststellung einer Korrelation des MMA-Spiegels mit Toxizitäten der Pemetrexedbehandlung gerade keine Motivation zur Verabreichung von Vitamin B 12 bestehe. Zu Unrecht meine das Landgericht, der Umstand, dass die jüngere NiK 8 - trotz der von Vitamin B 12 wegführenden Studien in NiK 16 - erneut MMA untersuche, möglicherweise geeignet sei, den von der Verabreichung von Vitamin B 12 wegführenden Weg in der NiK 16 wieder rückgängig zu machen und den Fachmann zu veranlassen, den Lösungsweg über Vitamin B 12 zu suchen. Eine statistische Korrelation von MMA mit Toxizitäten der Pemetrexedbehandlung habe der Literatur zum Prioritätszeitpunkt nicht entnommen werden können. Der Tatsache, dass in NiK 8 erneut MMA untersucht worden sei, lasse sich nicht entnehmen, dass der Fachmann davon ausgehen habe müssen, es hätten Zweifel an der in NiK 16 ausdrücklich beschriebenen mangelnden Korrelation von MMA bestanden, weshalb erneut eine (weitere) klinische Studie durchgeführt worden sei, bei der man MMA gemessen habe; vielmehr sei die gleiche statistische Analyse auf Grundlage eines größeren Datenbestandes nochmals durchgeführt worden. Auch werde in der NiK 8 keine Korrelation zwischen dem MMA-Spiegel und schweren Toxizitäten berichtet.

Schließlich sei auch die Interessenabwägung des Landgerichts im Übrigen rechtsfehlerhaft. Im Bereich pharmazeutischer Patente sei der Erlass einer einstweiligen Verfügung grundsätzlich gerechtfertigt. Die Anwesenheit anderer generischer Produkte auf dem Markt könne im vorliegenden Fall das schützenswerte Interesse der Antragstellerin am Erlass der einstweiligen Verfügung nicht zurücktreten lassen, zumal die Antragstellerin auch gegen sämtliche Generika-Anbieter am Markt vorgehe. Ebenso wenig spreche der Umstand, dass ein besonders schwerer Schaden (Preisverfall) bereits eingetreten sei, gegen den Erlass einer einstweiligen Verfügung. Das Argument, die Antragstellerin habe bereits genügend Zeit gehabt, ihre Investitionen zu amortisieren, sei rein spekulativ. Außerdem könne nicht unterstellt werden, dass Patente nur solange besonders schützenswert seien, wie der Patentinhaber noch nicht "in den schwarzen Zahlen" sei. Die hier unter Schutz gestellte Erfindung habe im Bereich der Krebstherapie eine besonders herausragende Bedeutung. In der Interessenabwägung müsse auch zu Gunsten der Klägerin gewertet werden, dass sämtliche anderen Rechtsbestandsentscheidungen das Verfügungspatent für rechtsbeständig befunden hätten.

Die Antragstellerin beantragt,

das Urteil des Landgerichts München I vom 3. April 2019, Az. 21 O 2146/19, aufzuheben und die Verfügungsbeklagte zu verurteilen, es bei Meidung eines für jeden Fall der Zuwiderhandlung zu verhängenden Ordnungsgeldes von bis zu 250.000,00 €, ersatzweise Ordnungshaft von bis zu 6 Monaten, zu vollziehen an den jeweiligen gesetzlichen Vertretern der Antragsgegnerin, zu unterlassen, Pemetrexed (als Pemetrexed-Dinatrium), sinnfällig hergerichtet für die Verwendung bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung in einer Kombinationstherapie zur Hemmung eines Tumorwachstums bei Säugern, worin das Arzneimittel in Kombination mit Vitamin B 12 und Folsäure verabreicht werden soll, wobei Vitamin B 12 als intramuskuläre Injektion verabreicht werden soll, in der Bundesrepublik Deutschland anzubieten, in Verkehr zu bringen oder zu gebrauchen oder zu den genannten Zwecken einzuführen oder zu besitzen. (Verletzung von Anspruch 10 von EP 1 313 508 B 1/DE 60 127 970)

Die Antragsgegnerin beantragt,

die Berufung der Antragstellerin zurückzuweisen.

Hilfsweise, die Anordnung, jedenfalls aber die Vollziehung der einstweiligen Verfügung von einer angemessenen Sicherheitsleistung der Antragstellerin abhängig zu machen.

Die Antragsgegnerin macht zur Begründung geltend, das Landgericht haben den Antrag auf Erlass einer einstweiligen Verfügung unter Verneinung des Verfügungsgrundes zu Recht zurückgewiesen und führt hierzu - unter ergänzender Bezugnahme auf ihr erstinstanzliches Vorbringen - mit Berufungserwiderungsschriftsatz vom 15.07.2019 (Bl. 132/158), auf den inhaltlich Bezug genommen wird, eingehend aus. Unter anderem macht sie geltend, das Landgericht habe bei der Prüfung des hinreichend gesicherten Rechtsbestands des Verfügungspatents den zutreffenden rechtlichen Maßstab angelegt. Entgegen der Auffassung der Antragstellerin verfüge das Landgericht als ausschließlich mit Juristen besetzter Spruchkörper bezogen auf technische Sachverhalte oder das Verständnis von Dokumenten aus dem Stand der Technik nur über der Ausbildung geschuldete begrenzte Erkenntnismöglichkeiten. Demgegenüber habe der über das Verfügungspatent entscheidende, mit drei promovierten Diplom-Chemikern besetzte 3. Nichtigkeitssenat des Bundespatentgerichts - der gemäß Geschäftsverteilungsplan ständig mit Patenten aus den relevanten Bereichen Biochemie (IPC Klasse C12), Peptide und Proteine (IPC Klasse C07K) und Präparate für medizinische Zwecke (IPC Klasse A61K) befasst sei - besondere Fachkenntnisse in dem das Verfügungspatent betreffenden Bereich. Dabei sei der 3. Nichtigkeitssenat auch nach entsprechender Reflektion davon ausgegangen, über die notwendigen Fachkenntnisse zu verfügen und auf deren Grundlage über die Nichtigkeitsklage (ohne Erhebung eines Sachverständigenbeweises) entscheiden zu können. Die Antragstellerin ignoriere mit ihrer Argumentation das in Deutschland geltende Trennungsprinzip und vermische auf unzulässige Weise die verschiedenen Verfahrensarten und deren jeweiligen Prüfungsmaßstäbe. Grund, die Rechtsbestandsentscheidung in Zweifel zu ziehen, bestehe nur dann, wenn das Verletzungsgericht unter Beachtung seiner beschränkten technischen Erkenntnisfähigkeit die Argumentation der Einspruchs- oder Nichtigkeitsinstanz für eindeutig unvertretbar halte. Auch die von der Antragstellerin bemühte Statistik zur Erfolgsquote einer Berufung des nichtigkeitsbeklagten Patentinhabers beim Bundesgerichtshof sei für das vorliegende Verfahren ohne jede Bedeutung, zumal die Grundlagen, die zu der Statistik geführt hätten, nicht nachvollziehbar seien und die Statistik jedenfalls nicht belege, dass die aufgehobenen erstinstanzlichen Nichtigkeitsurteile offensichtlich unrichtig gewesen seien. Regelmäßig sei davon auszugehen, dass der Rechtsbestand in einem Maße ungesichert sei, dass eine Unterlassungsverfügung nicht in Betracht komme, wenn das Verfügungspatent im Zeitpunkt des Verfügungsverfahrens bereits erstinstanzlich widerrufen oder für nichtig erklärt worden sei. Abweichendes gelte ausnahmsweise, wenn die Entscheidung über die Vernichtung des Verfügungspatents erkennbar fehlerhaft sei und das Verletzungsgericht deswegen sicher davon ausgehe, dass die Entscheidung im nächsten Rechtszug aufgehoben werde, wobei das Verletzungsgericht diese erforderliche Gewissheit in der Regel nur gewinnen könne, wenn die Erfindung einen technischen Gegenstand betreffe, den es anhand des Sachvortrags der Parteien mit seiner eigenen Sachkunde sicher beurteilen könne. Dies sei in der Regel nur dann der Fall, wenn die evidente Unrichtigkeit der Vernichtungsentscheidung in einer falschen Rechtsanwendung begründet sei und nicht, wenn die Parteien um technische Details stritten, in die das Verletzungsgericht mangels technischer Vorbildung naturgemäß keine eigene Einblicke habe. Im vorliegenden Fall gehe es gerade darum, wie der Fachmann zum Beispiel die Entgegenhaltungen NiK 8, NiK 16 und NiK 22 interpretiere. Vor diesem Hintergrund sei der Erlass einer einstweiligen Verfügung - noch dazu auf dem besonders komplexen Gebiet der Biochemie - ausgeschlossen, nachdem das Bundespatentgericht das Verfügungspatent für nichtig erklärt habe.

Entgegen der Auffassung der Antragstellerin sei das Landgericht auch zutreffend der Ansicht, dass das Bundespatentgerichtsurteil nicht offensichtlich unrichtig sei. Insbesondere verfange die Argumentation nicht, wonach die Annahme offenkundig falsch sei, dass der Fachmann Pemetrexed in Kombination mit Folsäure verabreichen werde. Dass die Gabe von Folsäure für den Fachmann nahegelegen habe, zeige das Verfügungspatent selbst einleitend auf (Abschnitt [0004]), worauf auch das Bundespatentgericht zu Recht hingewiesen habe (vgl. Anlage HL 4, Seite 17). Ausweislich der NiK 15 sei die Antitumoransprechrate des Antifolats Pemetrexed bei Folsäuresupplementation sogar erhöht gewesen (vgl. Anlage HL 4, Seite 16). Soweit die Antragstellerin auf den angeblich ignorierten Teil der Aufgabe des Verfügungspatents abstelle, wonach die angestrebten therapeutischen Wirkungen nicht verändert werden sollten, sei dies kein eigenständiger Aufgabenteil, sondern eine Selbstverständlichkeit. Aus der Sicht des Fachmanns sei es darum gegangen, den Bereich der "optimalen" Relation zwischen Wirksamkeit und Toxizität zu treffen, wobei es keine Rolle spiele, ob die Zugabe von Folsäure die Wirksamkeit einer unveränderten Menge Pemetrexed verringere, sondern die angestrebte Wirkung habe auch durch eine Dosiserhöhung von Pemetrexed erreicht werden können. Das Bundespatentgericht habe ausgehend von Kapital 8 der NiK 15 die Problematik einer möglichen Wirksamkeitsverringerung von Pemetrexed bei der Gabe von Folsäure erkannt (vgl. Anlage HL 4, Seite 18) und sich insgesamt inhaltlich mit der NiK 15 auseinandergesetzt. Im Übrigen gingen die Ausführungen der Antragstellerin zu NiK 15 und den dort in Bezug genommenen Mausstudien (NiK 3) fehl. Der Fachmann entnehme der NiK 3 nicht, dass eine Kombination von Pemetrexed mit Folsäure die Antitumorwirkung drastisch reduziere. Vielmehr werde auch dort wieder gezeigt, dass es dem Fachmann gleichgültig sei, ob die Dosis des Wirkstoffs erhöht werden müsse, solange das Nebenwirkungsprofil durch die Gabe der Folsäure verbessert werde. Das Bundespatentgericht sei mithin zutreffend davon ausgegangen (vgl. Anlage HL 4, Seite 18), dass der Fachmann der NiK 15 den positiven Einfluss einer Folsäuresupplementierung bei einer Antitumorbehandlung mit dem Antifolat Pemetrexed entnommen und daher Anlass gehabt habe, sich dem Folathaushalt zuzuwenden. Eine andere Frage sei, ob die erforderliche Dosiserhöhung ihrerseits zu erheblichen Nebenwirkungen führe, die den Fachmann wieder von der Folsäurezugabe hätte abbringen können. Hier richte sich der Blick auf die "Hammond"-Studie, eine Phase I-Studie am Menschen, die Pemetrexed in Kombination mit Folsäure untersucht habe (vgl. Anlagen HLNK 3 und HLNK 4), welche die Autoren mit der Feststellung beschlossen hätten, dass die Folsäuresupplementierung wegen ihres positiven Einflusses auf die Nebenwirkungen eine Dosissteigerung von Pemetrexed zuzulassen scheine. Diesen Ergebnissen sei inzident zu entnehmen, dass keine relevanten Hinweise auf neue Toxizitäten wie Nierenschäden bestanden hätten. Bestritten werde, dass überhaupt Nierenschäden aufgetreten seien. Vielmehr sei die festgestellte "CrCl" ("creatinine clearance"), ein Indikator für die Nierenfunktion, gemäß HLNK 4 als "other toxicity" eingeordnet, die den Grad von (G) 1-2 gehabt habe. Daraus habe der Fachmann ersehen, dass die Kombination mit Folsäure bei einer Dosissteigerung von Pemetrexed ein sehr sinnvoller Ansatz gewesen sei, der weiterverfolgt werden sollte. Das von der Antragstellerin angeführte Argument der Nierentoxizität überzeuge auch deshalb nicht, weil ohne Folsäure eine Dosiseskalation mit Pemetrexed nicht an Nierentoxizität scheitere, sondern an Myelosuppression (siehe HLNK 4). Dass das Fazit in den Berichten gemäß Anlagen HLNK 3 und HLNK 4 den Fachmann stark motivieren würde, sich weiter mit der Folsäure zur Verminderung der Nebenwirkungen bei wirksamer Pemetrexed-Behandlung zu beschäftigen, habe die Fachwelt in der Folgezeit auch so gesehen (vgl. Anlage PM 5 = NiK 40; Anlage PM 6 = NiK 23).

Der Fachmann, der Anlass gehabt habe, sich mit dem Folathaushalt zu befassen, finde die biochemischen Vorgänge des Folathaushalts anhand der Figur 1 der NiK 22 erläutert. Daraus ergebe sich, dass Vitamin B 12 und Folsäure im Folathaushalt zusammenwirkten und für den reibungslosen Ablauf des Methylierungszyklus essentiell seien. Das Bundespatentgericht habe insoweit zutreffend festgestellt, dass bei der Pemetrexed-Behandlung der Methylierungszyklus indirekt beeinflusst werde. Eine "indirekte Beeinflussung" habe das Bundespatentgericht auch gemeint, als es ausgeführt habe, der Methylierungszyklus werde "blockiert" (vgl. Anlage HL 4, Seite 19). Wie das Bundespatentgericht weiter zutreffend ausgeführt habe, werde diese Annahme der indirekten Beeinflussung durch die NiK 8 und NiK 16 bestätigt. Wenn der Methylierungszyklus nämlich aufgrund eines Vitamin B 12- und/oder Folsäure-Mangels, bedingt durch einen allgemein schlechten Ernährungszustand oder eine genetische Veranlagung, bereits "außer Takt" geraten sei und entsprechend sowohl die erkrankten als auch die gesunden Zellen unterversorgt seien, komme es durch die Pemetrexed-Gabe zum überproportionalen Zelltod auch der gesunden Zellen, somit also zu hohen toxischen Effekten. Dies erkläre, warum bei Patienten mit einem vor Behandlungsbeginn erhöhten Homocysteinspiegel besonders schwere Nebenwirkungen zu beobachten gewesen seien. Von dieser Erkenntnis kommend habe es nahegelegen, eine ausreichende Folsäure- und Vitamin-B-12-Versorgung zu gewährleisten, um ein reibungsloses Funktionieren des Methylierungszyklus während einer Pemetrexed-Behandlung zu erreichen. Auch auf diesen Punkt der Normalisierung der Folsäure und anderer Vitamine verweise das Bundespatentgericht (vgl. Anlage HL 4, Seite 24). Dies zeige, dass es sich mit allen einschlägigen Textstellen befasst habe. Dabei sei Abschnitt 9, Kapital 12 der NiK 15, auf den das Bundespatentgericht verweise, auch nicht allein auf den Wirkstoff Lometrexol beschränkt, sondern beziehe sich auf alle "klassischen" Antifolate und dazu zähle auch Pemetrexed. Im Übrigen habe der Fachmann auch gleich in mehreren Literaturquellen Anlass gefunden, die Vitamine Folsäure und B 12 zu ergänzen. Schließlich hätten auch überzeugende Gründe gegen die Behauptung des Europäischen Patentamts gesprochen, der Fachmann habe im Hinblick auf die NiK 16 keine Motivation gehabt, Vitamin B 12 zu ergänzen. Hätten die Autoren der späteren Studie NiK 8 entnommen, dass Vitamin B 12/MMA als geeigneter Vorhersagemarke ausgeschlossen werden müsse, hätten sie nicht nochmals die gleiche Arbeit der Auswertung bei einer größeren Patientenzahl vorgenommen.

Das Landgericht habe auch zutreffend entschieden, dass - unterstellt, das Urteil des Bundespatentgerichts sei offensichtlich unrichtig - jedenfalls das vom Bundespatentgericht gefundene Ergebnis nicht evident unrichtig sei. Dies wäre nur der Fall, wenn mit Sicherheit zu erwarten wäre, dass die Nichtigkeitsentscheidung in der Berufung keinen Bestand haben werde.

Im Ergebnis sei das Bundespatentgericht von dem zutreffenden Ausgangspunkt ausgegangen und habe den gesamten vorgelegten Stand der Technik geprüft. Angesichts der Komplexität der Materie und der Wertungsfragen, die sich bei der Prüfung der erfinderischen Tätigkeit stellten, habe sich das Landgericht zutreffend nicht in der Lage gesehen, eine sichere Prognose zugunsten des Bestands des Verfügungspatents zu treffen.

Das Landgericht habe auch die Interessen der Parteien zutreffend und sorgfältig gegeneinander abgewogen und mit überzeugender Begründung festgestellt, dass die Interessenabwägung gegen die Antragstellerin ausfalle. Diese könne schon kein schützenswertes Interesse an der vorläufigen Durchsetzung eines wahrscheinlich nichtigen Verfügungspatents haben. Die Durchsetzung eines wahrscheinlich nichtigen Patents würde im Übrigen nicht den Wettbewerb behindern, sondern auch das deutsche Gesundheitssystem mit höheren Ausgaben für das Originalprodukt belasten. Weiter spreche auch die noch relativ lange Laufzeit des Verfügungspatents bis zum 15.06.2021 gegen den Erlass einer einstweiligen Verfügung, denn die Antragstellerin könnte - im unwahrscheinlichen Fall der Aufrechterhaltung - immer noch aus dem Verfügungspatent vorgehen.

Ergänzend wird auf die von den Prozessbeteiligten eingereichten Schriftsätze nebst Anlagen sowie auf das Sitzungsprotokoll vom 01.08.2019 Bezug genommen.

Gründe

II.

Die nach § 511 Abs. 1, Abs. 2 Nr. 1 ZPO statthafte und auch im Übrigen zulässige, insbesondere gemäß §§ 519 Abs. 1, Abs. 2, 517 ZPO form- und fristgerecht eingelegte und gemäß § 520 Abs. 2, Abs. 3 ZPO begründete Berufung der Antragstellerin hat keinen Erfolg Das Landgericht hat im Ergebnis zu Recht festgestellt, dass das Vorliegen eines Verfügungsgrundes im Sinne von § 940 ZPO nicht glaubhaft gemacht ist. Vor diesem Hintergrund war der Antrag auf Erlass einer einstweiligen Verfügung - unabhängig vom Bestehen des Verfügungsanspruchs - zurückzuweisen.

1. Der Erlass einer einstweiligen Verfügung setzt gem. § 940 ZPO voraus, dass die begehrte Regelung zur Abwendung wesentlicher Nachteile für die Antragstellerin nötig erscheint. Dies verlangt nicht nur eine rein zeitliche Dringlichkeit, sondern darüber hinaus eine Interessenabwägung zwischen den dem Schutzrechtsinhaber ohne den Erlass der beantragten Verfügung drohenden Nachteilen, welche gegen die Interessen des als Verletzer in Anspruch genommenen Antragsgegners abgewogen werden müssen. Das Vorliegen eines Verfügungsgrundes ist seitens der Antragstellerin darzulegen und glaubhaft zu machen (§§ 936, 920 Abs. 2 ZPO). Das Erfordernis der Glaubhaftmachung des Verfügungsgrundes umfasst dabei auch die Darlegung und Glaubhaftmachung, dass der Rechtsbestand des Verfügungspatents hinreichend gesichert ist, d.h. dass ein bereits anhängiger oder ein noch möglicher Rechtsbehelf gegen das Verfügungspatent voraussichtlich keinen Erfolg haben wird. Im Falle eines bereits erfolgten nicht rechtskräftigen Widerrufs oder einer erstinstanzlichen Vernichtung des Verfügungspatents scheidet der Erlass einer auf das Schutzrecht gestützten einstweiligen Unterlassungsverfügung regelmäßig mangels Verfügungsgrundes aus, da der Rechtsbestand des Verfügungspatents in einer derartigen Konstellation üblicherweise nicht mehr als hinreichend gesichert angesehen werden kann (vgl. Kühnen, Handbuch der Patentverletzung, 11. Auflage, 2018, Kapitel G, Rn. 69; OLG Düsseldorf GRUR-RR 2008, 329, 331 - Olanzapin; siehe auch Senat, Beschluss vom 04.04.2018, 6 W 164/18, Seiten 22 ff.; Senat, Urt. vom 25.10.2018, Az. 6 U 2134/18, Seiten 15 ff. zur Aufhebungsklage nach § 927 ZPO). Lediglich in Ausnahmefällen kann die Indizwirkung einer solchen Entscheidung beseitigt werden, nämlich wenn der Widerruf/die Nichtigerklärung evident unrichtig ist und das selbst nicht fachkundig besetzte Verletzungsgericht diese Unrichtigkeit verlässlich erkennen kann, weil ihm die auftretenden technischen Fragen in Anbetracht des Sachvortrags der Parteien zugänglich sind und von ihm auf der Grundlage ausreichender Erfahrung in der Beurteilung technischer und patentrechtlicher Sachverhalte abschließend beantwortet werden können (vgl. OLG Düsseldorf, GRUR-RR 2008, 329, 331 - Olanzapin; Kühnen a.a.O. Rn. 69; siehe auch Senat, a.a.O., Az. 6 U 2134/18, Seite 16). Dies setzt allerdings nicht nur die Feststellung voraus, dass die für die Vernichtung gegebene Begründung offenkundig fehlerhaft ist, sondern daneben auch die gesicherte Erkenntnis des Verletzungsgerichts, dass auch kein anderer Grund für die Vernichtung des Verfügungspatents durchgreift (Kühnen a.a.O.). Eine derartige gesicherte Erkenntnis wird ein nicht technisch fachkundig besetztes Verletzungsgericht grundsätzlich nur in Ausnahmefällen erlangen können (etwa wenn die evidente Unrichtigkeit in einer falschen Rechtsanwendung begründet ist), nicht aber, wenn die Parteien um technisch komplexe Fragen streiten, die das Verletzungsgericht mangels vertiefter technischer Fachkenntnis naturgemäß nicht abschließend beantworten kann - etwa wenn es maßgeblich darum geht, welche technischen Informationen der Durchschnittsfachmann einem bestimmten Dokument des Standes der Technik entnehmen konnte und welche naheliegenden, zur Lehre des Verfügungspatents führenden Schlüsse er aufgrund dessen anzustellen im Stande war (Kühnen a.a.O.). Ein Verletzungsgericht, das die begehrte einstweilige Unterlassungsverfügung trotz erstinstanzlich ergangener Vernichtung des Verfügungspatents erlässt, setzt sich über die sachkundige Beurteilung aus dem Nichtigkeitsverfahren hinweg. Dies kann nur ausnahmsweise in offenkundigen Fällen gerechtfertigt sein. Ansonsten läuft eine Überprüfung von Nichtigkeitsentscheidungen des Bundespatentgerichts durch das Verletzungsgericht im Sinne eines "zweiten Berufungsverfahrens" dem vom Gesetzgeber im Nichtigkeitsberufungsverfahren eingerichteten Instanzenzug und der damit vorgenommenen Kompetenzzuweisung zu Gunsten des Bundesgerichtshofs zuwider (vgl. OLG Düsseldorf a.a.O. - Olanzapin). Erst recht scheidet eine solche im einstweiligen Rechtsschutzverfahren mit den dort beschränkten Beweismöglichkeiten, unter Ausschluss der Einholung eines gerichtlichen Sachverständigengutachtens, aus.

2. Ausgehend von diesen Grundsätzen vermag sich der Senat - ebenso wenig wie das Landgericht im angegriffenen Urteil - nicht mit der erforderlichen Gewissheit davon zu überzeugen, dass die Entscheidung des Bundespatentgerichts vom 17.07.2019 (Anlage HL 4) evident unrichtig ist und die Vernichtung des Verfügungspatents im Berufungsverfahren vor dem Bundesgerichtshof unter keinem Gesichtspunkt Bestand haben wird.

Soweit die Berufung sich auf die Rechtsprechung des OLG Düsseldorf bezieht, wonach bei Vorliegen eines Sonderfalles eine einstweilige Verfügung zu ergehen habe, auch wenn keine positive Rechtsbestandsentscheidung vorliege, und das Verletzungsgericht die Frage der Rechtsbeständigkeit selbst zu beurteilen habe (Urt. v. 14.12.2017 - 2 U 17/17, juris Tz. 21 f.; Urt. v. 18.01.2018 - 15 U 66/17, juris Tz. 75), und die vorliegende Fallgestaltung dem gleichstellen will, weil das Urteil des BPatG offensichtlich unrichtig sei, kann dem nicht gefolgt werden. Bestehen, wie vorliegend, zwischen verschiedenen fachkundig besetzten Spruchkörpern unterschiedliche vertretbare Auffassungen über die Bewertung des Standes der Technik, ist dieser Streit nicht durch den Senat aufgrund dessen laienhafter Sicht zu beurteilen, und zwar auch dann nicht, wenn es um den Marktzutritt eines Generikaunternehmens geht (a. A. OLG Düsseldorf, Urt. v. 14.12.2017 - 2 U 17/17, juris Tz. 23).

a) Das Verfügungspatent EP 1 313 508 B1 (Anlage HL 2, deutsche Übersetzung DE 601 27 970 T2 Anlage HL 2a) bezieht sich auf die Verwendung des Antifolats (=Chemotherapeutikums) Pemetrexed als Pemetrexeddinatrium in einer Kombinationsbehandlung mit einem Methylmalonsäure verringernden Mittel wie Vitamin B 12 und optional Folsäure, durch welche die potentiell lebensbedrohlichen Toxizitäten dieses Antifolats verringert werden sollen, ohne dass die tumorhemmende Wirkung des Chemotherapeutikums beeinträchtigt wird.

Ein Tumor entsteht durch die abnorme Neubildung von Körpergeweben (sogenannten Neoplasien), die aus Fehlregulierungen des Zellwachstums resultieren. Die Zellen bösartiger Tumoren teilen sich und vermehren sich in der Regel schnell. Diese Eigenschaft macht man sich bei der Chemotherapie mit antineoplastischen Mitteln zunutze, indem mit diesen auf die Teilungsfähigkeit der Zellen eingewirkt wird. Im Stand der Technik war die Behandlung von Tumorerkrankungen mit Antifolaten seit den 1940er Jahren bekannt, als der erste Wirkstoff dieser Klasse, Aminopterin, klinische Aktivität gezeigt hat. Sie sind seitdem eine der am besten untersuchten Klassen von antineoplastischen Mitteln, wobei ihre Wirkung darauf beruht, ein oder mehrere Folatbenötigende Schlüsselenzyme der Thymidin- und Purinbiosynthesewege zu hemmen, indem sie mit reduziertem Folat um die Bindung dieser Enzyme konkurrieren und damit in diejenigen Abschnitte des Zellstoffwechsels eingreifen, die für die Zellteilung von entscheidender Bedeutung sind. Der Folatstoffwechselweg ist insbesondere für die nachfolgenden biochemischen Prozesse der DNA- und RNA-Synthese sowie der Reparatur- und Proteinsynthese von Belang. Relevant sind in diesem Zusammenhang die Enzyme Glycinamidribonukleotidformyltransferase (GARFT), Thymidylatsynthase (TS) und Dihydrofolatreduktase (DHFR). Das streitgegenständliche Antifolat Pemetrexed hemmt sowohl GARFT als auch TS und DHFR. Durch die Hemmung der Enzyme mithilfe des Antifolats kommt es letztlich zum Tod der jeweiligen Zelle (vgl. Patentschrift, Anlage HL 2a [0002]). Da Antifolate nicht zwischen Tumorzellen und gesunden Zellen unterscheiden, werden sowohl Tumorzellen als auch gesunde Zellen zerstört. Dadurch kommt es zu schwerwiegenden Nebenwirkungen beim Patienten, die bis zum Tod führen können und eine erhebliche Beschränkung bei der Entwicklung dieser Arzneimittel darstellen. Die Unfähigkeit, diese Toxizitäten trotz einiger bekannter Interventionsmöglichkeiten zu kontrollieren, führte zum Ausschluss der klinischen Entwicklung einiger Antifolate und hat die Entwicklung von anderen verkompliziert (Patentschrift, Anlage HL 2a, [0003] und [0001]).

In der Beschreibung des Verfügungspatents wird in Abs. [0004] (Anlage HL 2a) ausgeführt, vor diesem Hintergrund sei anfänglich Folsäure zur Behandlung von Toxizitäten verwendet worden (siehe beispielsweise US 5 217 974 A). Von Folsäure sei gezeigt worden, dass es den Homocysteinspiegel senke. Die Rolle von Folsäure bei der Modulierung von Toxizitäten und der Wirksamkeit des mehrfach wirksamen Anifolats Pemetrexed werde in Worzalla et al. diskutiert. Die Effekte von Vitamin B 12, Folat und Vitamin B 6 Supplementen bei älteren Personen mit normalen Serumvitaminkonzentrationen und Homocysteinspiegel hätten sich als Vorhersagen von cytotoxischen Ereignissen herausgestellt, die mit der Verwendung von GARFT Inhibitoren in Zusammenhang stünden (siehe beispielsweise US 5 217 974 A). Jedoch bleibe sogar mit dieser Behandlung die cytotoxische Aktivität von GARFT Inhibitoren und Antifolaten als Klasse eine ernste Besorgnis bei der Entwicklung von Antifolaten als pharmazeutische Arzneimittel. Die Fähigkeit zur Verringerung der cytotoxischen Aktivität stelle einen wichtigen Vorteil bei der Verwendung dieser Mittel dar.

Hiervon ausgehend liegt dem Verfügungspatent die Aufgabe zugrunde, die nachteiligen toxischen Effekte des verwendeten Antifolats zu verringern, ohne die angestrebten Wirkungen nachteilig zu verändern (vgl. BGH GRUR 2016, 921 Rn. 17 - Pemetrexed; Patentschrift, Anlage HL 2a [0005]).

b) Zur Lösung dieses Problems schlägt das Verfügungspatent vor, dass das Antifolat Pemetrexed als Pemetrexeddinatrium zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verbesserung der therapeutischen Brauchbarkeit durch die Verabreichung eines Methylmalonsäure verringernden Mittels wie Vitamin B 12 verwendet wird. Es wurde festgestellt, dass erhöhte Spiegel von Methylmalonsäure bei Patienten, die ein Antifolat bekommen, ein Indikator für das Auftreten von hierdurch hervorgerufenen toxischen Effekten wie erhöhter Mortalität und nicht-hämatologischen Ereignissen wie zum Beispiel Hautausschlägen und Müdigkeit sind. Die Verwendung von Methylmalonsäure senkenden Mitteln, zu denen insbesondere Vitamin B 12 gehört, soll es ermöglichen, die genannten toxischen Effekte signifikant zu reduzieren und dabei die therapeutische Wirksamkeit des Antifolats als Krebsmittel zu erhalten (Patentschrift, Anlage HL 2a [0005]). Neben Vitamin B 12 können auch pharmazeutische Derivate davon als Methylmalonsäure verringernde Mittel ausgewählt werden (Patentschrift, Anlage HL 2a [0005] und [0010]). Zusätzlich hat die Erfindung die Kombination der Methylmalonsäure verringernden Mittel wie Vitamin B 12 mit Folsäure zum Gegenstand, die synergistisch die toxischen Ereignisse verringert, die mit der Verabreichung von Antifolatarzneimitteln assoziiert sind. Anders als bei der aus dem Stand der Technik bekannten Kombination dieser beiden Stoffe zur Prävention kardiovaskulärer Ereignisse bewirkt deren kombinierte Verwendung gemeinsam mit dem Antifolat erfindungsgemäß eine Behandlung der Toxizität, die bislang mit der Gabe des Antifolats Pemetrexed assoziiert war (Patentschrift, Anlage HL 2a, [0006] und [0010]).

c) Das Bundespatentgericht hat in seinem Urteil vom 17.07.2018 (Anlage HL 4) festgestellt, dass die Verwendung gemäß Patentanspruch 1 jedenfalls nicht auf einer erfinderischen Tätigkeit beruhe. Eine evidente Unrichtigkeit dieser - unter Mitwirkung dreier Diplom-Chemiker gefundenen - Entscheidung vermag der Senat auch unter Berücksichtigung des Berufungsvorbringens nicht festzustellen.

aa) Entscheidend für die Frage, ob eine erfinderische Tätigkeit vorliegt oder nicht im Sinne von Art. 56 EPÜ ist, ob sich die technische Lehre für den Fachmann in naheliegender Weise aus dem Stand der Technik am Prioritätstag ergibt. Um den Gegenstand einer Erfindung als nahegelegt anzusehen, ist nach der Rechtsprechung des Bundesgerichtshofs zum einen erforderlich, dass der Fachmann mit seinen durch seine Ausbildung und berufliche Erfahrung erworbenen Kenntnissen und Fähigkeiten in der Lage gewesen ist, die erfindungsgemäße Lösung des technischen Problems aus dem Vorhandenen zu entwickeln. Zum anderen muss der Fachmann Grund gehabt haben, den Weg der Erfindung zu beschreiten. Dazu bedarf es in der Regel zusätzlicher, über die Erkennbarkeit des technischen Problems hinausreichender Anstöße, Anregungen, Hinweise oder sonstiger Anlässe (BGH X ZR 17/15, BeckRS 2017, 111989, Rn. 29; BGH, Urteil vom 30. April 2009, BGHZ 182, 1 Rn. 20 - Betrieb einer Sicherheitseinrichtung; BGH GRUR 2010, 407 Rn. 17 - einteilige Öse). In welchem Umfang und mit welcher Konkretisierung der Fachmann Anregungen im Stand der Technik benötigt, um eine bekannte Lösung in bestimmter Weise weiterzuentwickeln, ist eine Frage des Einzelfalls, deren Beantwortung eine Gesamtbetrachtung aller maßgeblichen Sachverhaltselemente erfordert. Dabei sind nicht etwa nur ausdrückliche Hinweise an den Fachmann beachtlich. Vielmehr können auch Eigenarten des in Rede stehenden technischen Fachgebiets, insbesondere betreffend die Ausbildung von Fachleuten, die übliche Vorgehensweise bei der Entwicklung von Neuerungen, technische Bedürfnisse, die sich aus der Konstruktion oder der Anwendung des in Rede stehenden Gegenstands ergeben, und auch nicht-technische Vorgaben eine Rolle spielen (BGH X ZR 17/15, BeckRS 2017, 111989, Rn. 30; BGH GRUR 2012, 378 Rn. 17 - Installiereinrichtung II).

bb) Als zuständiger Fachmann ist hier ein Team aus einem Pharmakologen oder Pharmazeuten mit Spezialisierung auf dem Gebiet der Wirkmechanismen von Antifolaten und langjähriger Berufserfahrung in der Erforschung von Antifolaten bei der Behandlung von Krebs sowie einem Mediziner mit Spezialisierung auf dem Gebiet der Onkologie und langjähriger Erfahrung in der chemotherapeutischen Behandlung von Krebspatienten mit Antikrebswirkstoffen wie Antifolaten anzusehen (vgl. auch BGH GRUR 2016, 921 Rn. 22 - Pemetrexed; sowie BPatG, Urt. vom 17.07.2018, Anlage HL 4, Seite 16, Ziff. 4).

cc) Die Beurteilung des technisch fachkundig besetzten Bundespatentgerichts, wonach sich die Bereitstellung der mit Patentanspruch 1 beanspruchten Verwendung aus der Sicht des zuständigen Fachmanns zum Prioritätstag als naheliegend erweist, weist aus der Sicht des Senats keine evidente Unrichtigkeit auf. Vielmehr führt diese Entscheidung dazu, dass der Rechtsbestand des Verfügungspatents nicht mehr als hinreichend gesichert angesehen werden kann.

(1.) Der Senat nimmt nicht für sich in Anspruch, dass ihm als selbst nicht technisch fachkundig besetztes Verletzungsgericht die hier auftretenden komplexen Fragen auf den Gebieten der Pharmakologie und der Onkologie in Anbetracht des Sachvortrags der Parteien und der vorgelegten Unterlagen derart eingängig wären, dass von ihm - in besserer Erkenntnis als das technisch fachkundig besetzte Bundespatentgericht -abschließend beantwortet werden könnte, welche technischen Informationen der Durchschnittsfachmann den vorgelegten Unterlagen aus dem Stand der Technik entnehmen konnte und welche naheliegenden, zur Lehre des Verfügungspatents führenden Schlüsse er aufgrund dessen anzustellen imstande war. Dabei hat der Senat - entgegen dem Vorbringen der Antragstellerin - auch keine Zweifel daran, dass der zuständige Nichtigkeitssenat, dem unter anderem drei Diplom-Chemiker angehören, die hier maßgeblichen Fragestellungen, insbesondere die im Zusammenhang mit dem Folathaushalt auftretenden biochemischen Reaktionen, technisch sachkundig zu beurteilen vermag. Auch die seitens der Antragstellerin angeführten Erfolgsstatistiken zu Berufungen des Patentinhabers in Nichtigkeitsverfahren beim Bundesgerichtshof rechtfertigen aus den bereits oben unter Ziff. 1. ausgeführten Gründen nicht den allgemeinen Schluss, dass die erstinstanzliche Entscheidung, mit der ein Patent für nichtig erklärt wird, im einstweiligen Verfügungsverfahren unbeachtlich wäre, zumal derartige Statistiken nur Aussagen über Erfolgsquoten im Durchschnitt treffen, jedoch keine Erfolgsprognose für den hier zu beurteilenden Einzelfall bieten können.

(2.) Das Bundespatentgericht hat seiner Entscheidung zugrunde gelegt, dass der zuständige Fachmann, der - wie schon das Verfügungspatent einleitend aufzeige (Abs. [0004]) - die Gabe von Folsäure bereits im Blick habe, zum Erhalt weiterer Informationen zur Folatbehandlung in Verbindung mit Pemetrexed die Druckschrift NiK 15 (Jackmann) zu Rate ziehen werde, welcher er in Kapitel 8 (auf Seiten 190/191) den positiven Einfluss einer Folsäuresupplementierung bei einer Antitumorbehandlung mit Pemetrexed entnehmen könne, indem die dort aufgezeigten experimentellen Daten zu in-vivo-Versuchen an Mäusen (vgl. NiK 3, Worzalla) darauf hinwiesen, dass zumindest im Tierversuch durch die Folsäuresupplementierung nicht nur die Toxizität von Pemetrexed moduliert, sondern sogar die Antitumoransprechrate leicht erhöht werde (vgl. BPatG, Anlage HL 4, Seite 18, erster Abs.). Daher werde sich der zuständige Pharmakologe im Team in dem Wissen um den positiven Einfluss von Folat den biochemischen Reaktionen im Zusammenhang mit dem Folathaushalt näher zuwenden.

Diese Ausführungen des Bundespatentgerichts erscheinen nicht deshalb evident unrichtig, weil - wie von Antragstellerseite geltend gemacht - dabei der Teil der Aufgabe des Verfügungspatents, wonach die angestrebten Wirkungen des Antifolats nicht nachteilig verändert werden sollen, nicht berücksichtigt worden wäre. Dass es im Stand der Technik bereits Überlegungen zur Gabe von Folsäure zur Verringerung der Toxizitäten gab, beschreibt die Verfügungspatentschrift - wie oben unter 2. a) bereits wiedergegeben - selbst in Abs. [0004] (so auch BPatG, Anlage HL4, Seite 17 letzter Abs.). Dies hat auch das EPA in der Einspruchsentscheidung vom 17.12.2010 bestätigt (vgl. Anlage HL 15a, Seite 16, 2. Abs.: "Die OD ist der Ansicht, dass der Fachmann eher Folsäure verwendet hätte..."). Im Übrigen kam es aus der Sicht des Fachmanns zur Lösung des zugrunde liegenden Problems, die durch die potentiell lebensbedrohlichen Toxizitäten verbliebene Limitierung bei der optimalen Verabreichung von Antifolaten zu überwinden (vgl. Patentschrift, Anlage HL 2a, [0001]) und bestimmte toxische Effekte, wie Mortalität und nicht-hämatologische Ereignisse, (wie Hautausschläge und Müdigkeit) signifikant zu reduzieren, ohne die therapeutische Wirksamkeit des Antifolats nachteilig zu beeinflussen (vgl. Patentschrift, Anlage HL 2a, [0005]; vgl. auch BGH GRUR 2016, 921 Rn. 17 - Pemetrexed), nicht darauf an, bei einer Zugabe von Folsäure die Wirksamkeit des Antifolats in einer unveränderten Dosierung beizubehalten. Maßgeblich aus der Sicht des Fachmanns war vielmehr, durch Einstellung der erforderlichen Dosierung eine optimale Relation zwischen möglichst guter Wirksamkeit bei möglichst geringer Toxizität zu erhalten. So wird auf Seite 191 der NiK 15, Kapitel 8, unter Darstellung der in Bezug genommenen in-vivo Mausversuche aus der Studie von Worzalla (NiK 3) ausgeführt:

"However, if daily folic acid supplementation (15mg/d/mouse, po) was given in conjunction with MTA, excellent antitumor-dose response (10 mg/kg to1000 mg/kg, with antitumor activity ranging from 80 to 100%) and no lethality were observed. This antitumor dose response (with folate supplementation) is identical to the dose response that was observed for MTA on mice fed with SD (Fig. 3). These data suggest that folate supplementation not only modulates the toxicity but also slightly enhances the antitumor response of MTA.” (Unterstreichung hinzugefügt)

Diese Ausführungen zeigen dem zuständigen Fachmann auf, dass bei den dargestellten Mausversuchen durch eine Folsäuregabe die Toxizität signifikant gesenkt werden konnte, wobei jedenfalls bei erhöhter Dosierung des Antifolats die Antitumorwirkung nicht beeinträchtigt wurde. Der Schluss des Bundespatentgerichts, wonach der Fachmann aus diesen Ausführungen in Kapitel 8 der NiK 15 einen möglichen positiven Einfluss einer Folsäuresupplementierung bei einer Antitumorbehandlung mit dem Antifolat Pemetrexed entnehmen konnte (vgl. Anlage HL 4, Seite 18, erster Absatz), erscheint demzufolge nachvollziehbar.

(3.) Weiterhin nicht offensichtlich unvertretbar erscheint die Schlussfolgerung des Bundespatentgerichts (vgl. Anlage HL 4, Seite 22), wonach der Stand der Technik die Tendenz zeige, dass eine kombinierte Gabe von Pemetrexed und Folsäure aussichtsreich für die Wirksamkeit am Menschen sei, weshalb der Fachmann bei seinen Überlegungen von der kombinierten Gabe von Pemetrexed mit Folsäure ausgegangen sei, nachdem die diesbezüglich herangezogenen "Hammond"-Studien (Anlagen HLNK 3 und HLNK 4) ihre Berichte mit der Feststellungen beschlossen hätten, dass die Folsäurezugabe eine Steigerung der Pemetrexed-Dosierung zu erlauben scheine.

Die Argumentation der Antragstellerseite, dass der Fachmann diesen Studien am Menschen negative Auswirkungen auf die Nierenfunktion bei einer Dosissteigerung von Pemetrexed entnommen hätte, was ihn davon abgehalten hätte, sich weiter mit der Heranziehung von Folsäure (unter Ermittlung einer optimalen Dosierung, die zu einer möglichst weitgehenden Verringerung der Toxizitäten bei möglichst guter Wirksamkeit des Antifolats führt) zu beschäftigen, kann nicht als zutreffend zugrunde gelegt werden, nachdem die Antragsgegnerin diese Interpretation der "Hammond"-Studien bestreitet und geltend macht, dass die festgestellte "CrCl" ("creatinine clearance"), ein Indikator für die Nierenfunktion, gemäß HLNK 4 als "other toxicity" eingeordnet worden sei, die den Grad von (G) 1-2 gehabt habe. Dass der zuständige Fachmann relevante Nierenschädigungen angenommen hätte, kann der technisch nicht fachkundige Senat insoweit nicht mit der erforderlichen Sicherheit feststellen.

Weshalb der Umstand, dass es zum Prioritätsdatum noch keine veröffentlichten Phase II-Studien zur Folsäuresupplementierung während der Pemetrexedbehandlung gab, den Fachmann nicht davon abgehalten hätte, Folsäure in Betracht zu ziehen, hat das Bundespatentgericht ebenfalls auf den Seiten 23 ff. seiner Entscheidung (Anlage HL 4) - vor dem Hintergrund der positiven Ergebnisse der in vitro-Studien und Untersuchungen an den Tiermodellen sowie den Erfahrungen mit anderen Antifolaten und der gemeinsamen Gabe von Folsäure - begründet, wobei der Senat nicht erkennen kann, dass diese Begründung aus fachlicher Sicht unvertretbar wäre.

Auch die insoweit gegensätzliche Erkenntnis des Bezirksgerichts Den Haag vom 16.01.2019 (Anlage HL 11, HL 11 b) führt nicht dazu, dass die Erwägungen des Bundespatentgerichts als offenkundig falsch zu qualifizieren wären. Dort wurde - ausgehend von der Argumentation der Nichtigkeitsklägerin, dass allgemein bekannt sei, dass Vitamin B 12 benötigt werde, um die Funktion von Folat aufrechtzuerhalten (vgl. Anlage HL 11 b Seite 20 oben) - zugrunde gelegt, dass Jackmann (NiK 15) und die dort behandelte Worzalla-Studie (NiK 3) die Kombination von Folsäure und Pemetrexed offenbarten (vgl. Anlage HL 11 b Seite 20 unter 4.11), und dass die Worzalla-Studie zeige, dass bei vorheriger Verabreichung von Folsäure Pemetrexed weniger toxisch sei, "in dem Sinne, dass höhere Dosen von Pemetrexed ohne Mortalität möglich sind" (vgl. Anlage HL 11 b, Seite 21, unter 4.14). Aber aus der Worzalla Studie und den zum Prioritätsdatum bereits vorliegenden Publikationen der klinischen Folgeversuche zur Behandlung mit Pemetrexed und Folsäure am Menschen ("Hammond I und II", vgl. Anlagen HLNK 3 und HLNK 4), könne der Fachmann schließen, dass die Zugabe von Folsäure zwar die Nebenwirkungen von Pemetrexed reduziere, dies aber gleichzeitig auf Kosten der Wirksamkeit gehen könne bzw. dass eine Erhöhung der Dosis zur Kompensation der reduzierten Wirksamkeit untersucht, aber aufgrund des geringen Ansprechens in der Hammond-Studie der Mehrwert nicht nachgewiesen worden sei (vgl. Anlage HL 11 b, Seite 23 unter 4.20). Dabei hat das Bezirksgericht Den Haag auf Seite 25 unter Ziff. 4.28 sein abweichendes Ergebnis zu der Entscheidung des Bundespatentgerichts darin begründet gesehen, dass das Bundespatentgericht sein Urteil auf eine teilweise andere Kombination des Stands der Technik gestützt habe, die im dortigen Verfahren nicht relevant gewesen sei und dass sich der Vortrag der Parteien jeweils unterschieden habe (so hatte etwa die Klägerin im niederländischen Verfahren den seitens der Patentinhaberin behaupteten Nierentoxizitäten nichts entgegengesetzt, vgl. Anlage HL 11 b, Seite 23, Ziff. 4.21). Eine offensichtliche Unrichtigkeit der Nichtigkeitsentscheidung des Bundespatentgerichts bzw. der dort abweichenden Wertung, welche Rückschlüsse der angesprochene Fachmann den "Hammond"-Studien entnehme, erschließt sich dem Senat aus diesen Ausführungen nicht.

(4.) Weiter ist das Bundespatentgericht davon ausgegangen, bei näherer Zuwendung zu dem in der Fig. 1 der NiK 22 gezeigten Folathaushalt werde der Fachmann erkennen, dass über das Tetrahydrofolat, das aus Folsäure gebildet werde, sowie dessen Vorstufe 5-Methyltetrahydrofolat der DNS-Zyklus mit dem Methylierungszyklus verbunden sei. Das 5-Methyltetrahydrofolat werde - wie aus NiK 22 erkennbar - über das Vitamin-B12-abhängige Enzym Methioninsynthase reguliert (vgl. Anlage HL 4, Seite 18, erster Abs.). Soweit in der Nichtigkeitsentscheidung sodann (vgl. Anlage HL 4, Seite 19, erster Absatz) ausgeführt wird, die Verabreichung von Pemetrexed "blockiere" nicht nur den DNA-Zyklus, sondern auch den Methylierungszyklus, vermag der Senat - anders als die Antragstellerin - hier keinen offensichtlichen Widerspruch zu den eigenen Ausführungen des Bundespatentgerichts auf Seite 20, erster Absatz (Anlage HL 4), zu erkennen, wo argumentiert wird, der Methylierungszyklus werde durch eine Pemetrexedgabe "weder gehemmt noch abgeschaltet". Denn diese Ausführungen auf Seite 20 stellen auf die Verabreichung von Pemetrexed bei gleichzeitiger Folsäuresupplementierung ab, wobei der durch die Folsäuregabe aktivierte sog. "zweite Reaktionsweg" laut Bundespatentgericht durch die Pemetrexedgabe weder gehemmt noch abgeschaltet werde, nachdem Pemetrexed die beiden regulierenden Enzyme 5,10-Methylentetrahydrofolatreduktase und Methioninsynthase nicht inhibiere (wie in Fig. 1 der NiK 22 erkennbar).

(5.) Nicht als offensichtlich unrichtig stellt sich dem Senat auch die Annahme des Bundespatentgerichts dar, wonach gegen die These, dass der DNA-Zyklus bei einer Folsäuregabe unabhängig vom Methylierungszyklus durchlaufe, auch die Beobachtung spreche, dass die Toxizität bei der Pemetrexedbehandlung mit dem Homocysteinspiegel im Blutserum korreliere (vgl. Anlage HL 4, Seite 20, letzter Absatz). Der Fachmann finde den biochemischen Zusammenhang, wonach neben dem DNA-Zyklus auch der Methylierungszyklus blockiert werde, durch die in NiK 8 und NiK 16 beschriebene Korrelation zwischen Homocysteinspiegel vor Behandlungsbeginn und den festgestellten Toxizitäten bei der Pemetrexedbehandlung bestätigt; denn Homocystein sei ein Substrat des Methylierungszyklus, der indirekt durch den Angriff des Antifolats auf den DNA-Zyklus ebenfalls beeinflusst werde und damit auch der Homocysteinspiegel (vgl. Anlage HL 4 Seite 19, erster Absatz). Weiter heißt es auf Seite 21 oben der Nichtigkeitsentscheidung:

"Aufgrund der Korrelation des Homocysteinspiegels mit den schwerwiegenden Nebenwirkungen bei der Pemetrexedbehandlung erkennt der Fachmann aber, dass der Folathaushalt in seiner Gesamtheit gemäß Fig. 1 der NiK 22 bei der Pemetrexedbehandlung beeinflusst wird und er daher die beiden Kreisläufe nicht unabhängig voneinander steuern kann."

Der Umstand, dass die NiK 8 und NiK 16 lediglich eine Korrelation eines erhöhten Homocysteinspiegels vor Behandlungsbeginn mit Pemetrexed aufzeigen, jedoch nicht von einer Erhöhung des Homocysteinspiegels während der Behandlung berichten, lässt die Feststellungen des Bundespatentgerichts aus der Sicht des Senats nicht als evident unrichtig erscheinen. Der Senat versteht die Ausführungen des Bundespatentgerichts nicht dahingehend, dass mit einer "Blockierung" des Methylierungskreislaufs bei einer Pemetrexedverabreichung ein stets vollständiger Ausfall dieses Kreislaufs gemeint ist, sondern dass der zuständige Fachmann von einer durch das Antifolat bedingten negativen Beeinflussung bzw. Behinderung (auch) des Methylierungskreislaufs ausgeht (vgl. auch Anlage HL 4, Seite 19, erster Abs. "... ebenfalls beeinflusst wird"). Der Fachmann könnte danach vor dem Hintergrund, dass das für den Folatzyklus notwenige 5-Methyltetrahydrofolat nicht nur über Tetrahydrofolat und 5,10-Methylentetrahydrofolat gebildet wird, sondern auch unmittelbar aus dem Plasma als Monoglutamat in den Folatzyklus gelangt (vgl. NiK 22, Fig. 1) - wie auch vom Bundespatentgericht berücksichtigt wurde (vgl. Anlage HL 4, Seite 20, erster Absatz) - Anlass für die Annahme gehabt haben, dass Patienten mit guter Folat- und Vitamin B 12-Versorgung diese Beeinträchtigung besser ausgleichen können (vgl. auch LGU Seite 26, 4. Abs.).

(6.) In diesem Zusammenhang kann der Senat auch nicht zu seiner Überzeugung feststellen, dass die Erwägungen des Schweizer Bundespatentgerichts in dem Fachrichtervotum vom 12.03.2019 (Anlage HL 14) auf eine offenbare Unrichtigkeit der Erwägungen des Bundespatentgerichts schließen ließen.

In dem Schweizer Fachrichtervotum wird zur Begründung, weshalb die Sichtweise des Bundepatentgerichts nicht geteilt werden könne, wonach bei einer Pemetrexedgabe nicht nur der DNA-Zyklus, sondern auch der Methylierungszyklus "blockiert" werde, ausgeführt, dass das für die Methylierungsreaktion benötigte 5-MTHF auch aus dem Plasma als 5-MTHF (Monoglutamat) zugänglich sei, so dass nicht alle Quellen von 5-MTHF aus dem DNA-Zyklus stammten. Als Folge dessen sei keine Motivation für den Fachmann gegeben, Vitamin B 12 zusätzlich zur Folsäure bei einer Antifolatbehandlung zu verabreichen und die Folsäureunterstützung von Pemetrexed sei nicht naheliegend (vgl. Anlage HL 14, Seite 17, letzter Abs.).

Selbst wenn man mit dem Schweizer Fachrichter unterstellt, dass aufgrund der anderweitigen Verfügbarkeit von 5-MTHF auch aus dem Plasma (die auch seitens des Bundespatentgerichts berücksichtigt wurde, vgl. Anlage HL 4, Seite 20, erster Absatz) keine vollständige Blockade des Methylierungszyklus bei der Verabreichung von Pemetrexed entsteht, so wird jedenfalls auch dort zugrunde gelegt, dass die Hemmung der drei Schlüsselenzyme den DNA-Zyklus (wie er bildlich in Figur 1 der NiK 22 dargestellt ist) in seinem Ablauf, nämlich in der Bildung von 5-Methyltetrahydrofolat aus 5,10-Methylentetrahydrofolat, behindert. Dies kann gemäß den nachvollziehbaren Darlegungen des Bundespatentgerichts (vgl. Anlage HL 4, Seite 19) über die Methioninsynthase auch Auswirkungen auf den Methylierungszyklus und das dort gebildete Homocystein haben.

Letztlich ist dieser Meinungsstreit aber auch nicht von dem technisch nicht sachkundigen Senat zu entscheiden (vgl. auch Kühnen a.a.O. Rn. 67).

(7.) Soweit die Einspruchsabteilung des Europäischen Patentamts vom 27.12.2010 die Auffassung vertreten hat (Anlage HL 15, HL 15a), dass die Entgegenhaltungen NiK 16 (Niyikiza) und NiK 8 (Niyikiza) offenbarten, dass bei dem für Vitamin B 12 spezifischen Methylmalonsäurespiegel (MMA) gerade keine Korrelation mit den Toxizitäten von Pemetrexed zu beobachten sei, und den Fachmann daher von der Relevanz einer Verabreichung von Vitamin B 12 - auch unter Berücksichtigung dessen, dass ein Vitamin-B12-Mangel auch erhöhtes Homocystein verursachen kann - wegführten (ebenso Senat, Urt. vom 18.05.2017, Az. 6 U 3039/16, Seite 57 und Landgericht München I, Urt. vom 24.06.2016, Az. 21 O 5583/16, Seiten 27/28), hat sich das Bundespatentgericht - wie sich aus den Ausführungen auf Seite 26 unter Buchstabe g) seiner Entscheidung (Anlage HL 4) sowie aus dem von der Antragstellerin zitierten qualifizierten Hinweis vom 26.03.2018 ergibt - mit dieser Argumentation auseinandergesetzt, ist dem jedoch nicht gefolgt (vgl. BGH GRUR 2010, 950 Rn. 14, 15 - Walzenformgebungsmaschine). Die Antragsgegnerin macht insoweit geltend, aus Sicht des Fachmanns habe der Schluss nahe gelegen, dass die Autoren der späteren Untersuchung gemäß NiK 8 (aus November 1998) den Vorhersagemarker MMA (für Vitamin B 12) nicht mehr mit einbezogen hätten, wenn sie dessen fehlende Relevanz bereits aufgrund der Untersuchung gemäß NiK 16 (aus Mai 1998) angenommen hätten (vgl. auch LGU Seite 29, zweiter Absatz). Welche Lesart bzw. Interpretation der zuständige Fachmann diesen Entgegenhaltungen tatsächlich zugeführt hätte, kann der technisch nicht fachkundige Senat nicht mit der erforderlichen Sicherheit ergründen. Das Bundespatentgericht hat ein Naheliegen im Übrigen abweichend vom EPA ausgehend von den Entgegenhaltungen der NiK 15 in Verbindung mit der NiK 22 begründet und die NiK 8 und NiK 16 als Bestärkung der hieraus entnommenen Erkenntnisse herangezogen. Dabei hat es - worauf auch das Landgericht bereits verweist (vgl. LGU Seite 32) - teilweise andere Entgegenhaltungen als das EPA herangezogen, insbesondere enthält die NiK 2 keine Abbildung, die die vom Bundespatentgericht angenommene Verbindung zwischen DNA-Zyklus und Methylierungszyklus so zeigt wie in Fig. 1 der NiK 22.

(8.) Schließlich hat das Bundespatentgericht auch begründet, weshalb aus seiner Sicht der Fachmann nicht durch eine vermeintlich tumorfördernde Wirkung von Vitamin B 12 davon abgehalten werde, Vitamin B 12 zur Lösung der streitpatentgemäßen Aufgabe heranzuziehen, insbesondere weshalb er durch die angeführten Druckschriften HLNK 9 und HLNK 33 kein Vorurteil gegen eine Berücksichtigung von Vitamin B 12 zur Behandlung schwerwiegender Nebenwirkungen bei der Pemetrex-Behandlung entwickeln würde (vgl. Anlage HL 4, Seiten 24 unten/25 oben). Dass diese Ausführungen offensichtlich unvertretbar wären, ist für den Senat nicht erkennbar.

3. Auch die Interessenabwägung im Übrigen streitet nicht für die Annahme der erforderlichen Dringlichkeit im Sinne von § 940 ZPO. Für die Durchsetzung eines Patents im einstweiligen Verfügungsverfahren, dessen Rechtsbestand infolge eines erstinstanzlichen Nichtigkeitsurteils nicht als gesichert angesehen werden kann, besteht grundsätzlich - und auch im Streitfall - kein überwiegendes Interesse des Patentinhabers gegenüber dem mit dem Erlass einer Verbotsverfügung verbundenen Eingriff in die gewerbliche Tätigkeit des Antragsgegners.

III.

Die Kostenentscheidung folgt aus § 97 Abs. 1 ZPO.