Die Klage wird abgewiesen. Die Klägerin hat die Kosten des Verfahrens zu tragen.
Die Kostenentscheidung ist gegen Sicherheitsleistung in Höhe von 110 Prozent des zu vollstreckenden Betrages vorläufig vollstreckbar.
Die Rechtsvorgängerin der Klägerin zeigte 1978 das streitgegenständliche Arzneimit- tel in der Darreichungsform Umschlagpaste mit den wirksamen Bestandteilen: Alu- miniumsilikate (entspr. 16,052 g A1² 0³), Zinkoxid 2,52 g, Borsäure 0,42 g, Salicyl- säure 0,42 g, Thymianöl 0,025 g, Eukalyptusöl 0,014 g, Lavendelöl 0,036 g, Methyl- salicylat 0,110 g an. Als Anwendungsgebiete waren angegeben: Rheumatische Ge- lenk- und Muskelerkrankungen; Arthritis, Arthrose, Lymphdrüsenschwellungen des Halses; Mumps, Bronchitis, akute Angina, Laryngitis; akute Tracheitis und Nasopha- ryngitis; Kiefergelenkentzündungen, Parulis, Abszesse, Ostitis, Periostitis, Dolor post extractionem. Unfallverletzungen: wie Verstauchungen und Verrenkungen, Schwel- lungen und Blutergüsse, ferner Frostbeulen und Nagelbettentzündungen.
Die Klägerin zeigte im März 1981 die Änderung des streitgegenständlichen Arz- neimittels infolge der Herausnahme der Borsäure an. Im September 1989 zeigte sie die Änderung der wirksamen Bestandteile Methylsalicylat, Lavendelöl, Thymianöl und Eukalyptusöl in nicht wirksame Bestandteile „Duftkombination R 4 A 0,060 g" an. Sie reichte im Dezember 1989 den sogenannten Kurzantrag ein, in dem die Öle noch als wirksame Bestandteile aufgeführt waren. Die Klägerin reichte 1993 den sog. Langantrag ein, laut dem die arzneilich wirksamen Bestandteile in 100 g Paste wa- ren: Aluminiumsilikate 46,871 g, Zinkoxid 2,524 g und Salicylsäure 0,424 g. Als An- wendungsgebiete waren angegeben: Rheumatische Gelenk- und Muskelerkrankun- gen, Arthritis und Arthrose, Lymphdrüsenschwellungen des Halses, Mumps, Bronchi- tis, akute Angina sowie Entzündungen des Nasen-Rachenraumes und der Kiefer. Sport- und Unfallverletzungen wie Verstauchungen und Verrenkungen, Schwellun- gen und Blutergüsse, ferner Frostbeulen und Nagelbettentzündungen.
Die Klägerin stellte 1996 einen Antrag auf Aufnahme der Stoffe des Arzneimittels in die sog. Traditionsliste. Mit Schreiben vom 06.06.1997 lehnte das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) die Einrichtung einer Listenposition mit der Begründung ab, das Arzneimittel besitze folgende Risiken: Kontaktdermitis, Hy- perasthesie, Hauterkrankung, systemische Nebenwirkungen. Der positive Beitrag von weißem Ton in der beanspruchten Indikation sei nicht plausibel. Salicylsäure lie- ge in einer therapeutischen Konzentration vor. Salicylate seien von der Zulassung nach § 109 a AMG ausgeschlossen.
Die Klägerin reichte am 20.12.2000 Formulare und Unterlagen gemäß dem 10. Änderungsgesetz zum AMG ein.
Das BfArM gab der Klägerin mit Mängelschreiben vom 18.08.2003 Gelegenheit, den in der beigefügten Stellungnahme zur Klinik aufgeführten Mängeln binnen 12 Monaten abzuhelfen. In der medizinischen Stellungnahme ist ausgeführt, dass für das Arzneimittel in der beanspruchten Indikation kein ausreichender Beleg zur thera- peutischen Wirksamkeit vorliege. Die vorliegende Dokumentation zur Wirksamkeit bestehe überwiegend aus einer Literaturübersicht zu F. sowie den Einzel- bestandteilen Salicylsäure, Aluminiumsilikat und Zinkoxid. Der positive Beitrag der Einzelbestandteile an der Kombination sei nicht ausreichend begründet. Sämtliche Publikationen bezögen sich auf Erfahrungsberichte aus den 60er und 70er Jahren mit einer anderen galenischen Zusammensetzung des Arzneimittels, welches damals Borsäure enthalten habe. Zum Nachweis der therapeutischen Wirksamkeit einer An- wendung von F. für die beanspruchten Anwendungsgebiete seien keine kli- nisch kontrollierten Untersuchungen entsprechend den aktuellen Richtlinien zur Prü- fung topischer Kombinationsarzneimittel vorlegt worden. Für den Wirkstoff Salicyl- säure zur topischen Anwendung sei kein Material eingereicht worden, das den Min- destanforderungen, die an die Dokumentation klinischer Beobachtungen zum Wirk- samkeitsbeleg zu stellen seien, genüge. Die 1990 publizierte Aufbereitungsmono- graphie der Kommission B 8 beziehe sich auf Salicylsäurebäder und nicht auf Sali- cylsäure zur topischen Anwendung. Die Monographie der Kommission B 7 „Salicyl- säure zur topischen Anwendung" beziehe sich auf rein dermatologische Anwen- dungsgebiete und könne zum Beleg der Wirksamkeit nicht herangezogen werden. Außerdem fehlten bei dem Arzneimittel Daten zur Dosisfindung und Untersuchungen zur lokalen Verträglichkeit. Das vorgelegte andere wissenschaftliche Erkenntnismate- rial sei nicht ausreichend. Topika zur Anwendung in der Rheumatologie seien bezüg- lich ihrer Wirksamkeit jeweils für jede galenische Zubereitung separat zu prüfen, da den Hilfsmitteln der Zubereitung eine entscheidende Funktion zukomme. Für die Wirksamkeit sei die Konzentration des Wirkstoffs am Wirkort ausschlaggebend, ver- antwortlich für das Penetrationsverhalten sei die Gesamtformulierung. Salicylsäure habe mögliche bekannte Risiken bezüglich unerwünschter Wirkungen an der Haut und gegebenenfalls systemisch, die sich durch die kombinierte Gabe bzw. durch gleichzeitige Wärme- oder Kälteapplikationen deutlich erhöhen könnten. Vergiftun- gen durch perkutane Resorptionen von Salicylaten seien gelegentlich nach äußerli- cher Anwendung bzw. nach Einreiben großer Hautareale oder nach Anwendung auf vorgeschädigter Haut (cave insbesondere bei Kindern) beobachtet worden.
Die Klägerin nahm mit Mängelbeseitigungsschreiben vom 13.08.2004 zu den angeführten Mängeln Stellung und reichte weitere Unterlagen ein. In ihrer Stellungnahme führte die Klägerin aus, F. sei seit 79 Jahren im Handel und werde medizinisch angewendet, davon seit 23 Jahren ohne Borsäure. Sowohl F. als Kombination als auch die einzelnen Inhaltsstoffe entsprächen damit den Anforderungen an die Klassifizierung des „wellestablished use" (Richtlinie 1999/83 EWG). Die Ergebnisse pharmakologischtoxikologischer Versuche oder klinischer Prüfungen könnten somit durch ausführliche Verweise auf wissenschaftliche Veröffentlichungen - die mit dem exante-Gutachten vorgelegt worden seien - ersetzt werden. Aufgrund der jahrzehntelangen Anwendung von F. bei den beanspruchten Anwendungsgebieten und den daraus gesammelten therapeutischen Erfahrungswerten sei die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit des streitgegenständlichen Präparates bei guter Verträglichkeit in der vorliegenden Dosierung ausreichend begründet worden. Es sei nicht nachvollziehbar, warum das BfArM die für die Gesamtkombination F. vorliegenden Erfahrungswerte aus den 50er, 60er und 70er Jahren aufgrund des damals noch als Konservierungsmittel enthaltenen, nicht durch die unverletzte Haut penetrierenden Inhaltsstoffes Borsäure, nicht anerkenne. Die Elimination der in einer Konzentration von 0,42% vorliegenden Borsäure sei 1981 aus Arzneimittelsicherheitsgründen erfolgt. Durch die Herausnahme des geringen Borsäureanteils habe sich die Pastengrundlage qualitativ nicht und im Hilfsstoffbereich nur unwesentlich quantitativ geändert, so dass man nicht den Schluss ziehen könne, dass es sich bei der streitgegenständlichen Paste um ein neues Produkt handele. F. entfalte ihre Wirksamkeit lokal durch Auftragung auf die betroffenen Haut- partien und nicht durch eine systemische Verfügbarkeit der Wirkstoffe. Die anorgani- schen Heilerden oder Peloide, wie die Aluminiumsilikate in F. , würden eine Sonderstellung unter den Arzneimitteln einnehmen, da bei der lokalen topischen An- wendung ihre thermophysikalischen Wirkungen im Vordergrund stünden. Die Peloid- Therapie und somit auch die lokale Therapie mit F. könne als eine Kombination thermophysikalischer und chemischer Faktoren angesehen werden, wobei der Schwerpunkt auf der thermophysikalischen Wirkkomponente liege. Die thermophysikalisch bekannte antiinflammatorische und analgetische Wirkung der Warm- und Kalt-Applikation der Aluminiumsilikate an dem zu behandelnden Körperareal werde lokal durch die gleichsinnigen analgetischen und antiphlogistischen Wirkeigenschaften der Salicylsäure unterstützt. Als Ergänzung hierzu weise Zinkoxid als lokal antientzündliche Substanz einerseits sowie als galenischer Pastenbestandteil andererseits eine Doppelfunktion auf. Das mit F. verfolgte Therapieziel liege in der Linderung und Beseitigung der Leitsymptome traumatischer und rheumatisch degenerativer bzw. entzündlicher Läsionen. Mit der Wirkstoffkombination sollten Ödeme und Kontraktoren vermindert sowie die Schmerzstillung erleichtert und infolgedessen die Beweglichkeit schneller wieder hergestellt werden. Für die Therapie des beanspruchten Anwendungsgebietes sei die in F. vorliegende Kombination eines thermisch variablen Minerals, die Aluminiumsilikate, mit antientzündlich wirksamen Substanzen wie Salicylsäure und Zinkoxid als sinnvoll anzusehen. Bei Salicylsäure - auch zur topischen Anwendung - handele es sich um eine bekannte Substanz mit bekannter Wirksamkeit und bekanntem Risikoprofil. Salicylsäure besitze nachgewiesenermaßen antiphlogistische und analgetische Wirkeigenschaften sowie antirheumatische und antiödematöse Effekte. Die Wirksamkeit der Salicylsäure nach kutaner Applikation bei den für F. beanspruchten Anwendungsgebieten werde auch aus der Monographie zu Salicylsäure-Bädern deutlich. Den Salicylsäure-Bädern würden antiphlogistische und analgetische Wirkeigenschaften zugeschrieben und als Anwendungsgebiete die unterstützende Behandlung von rheumatischen Erkrankungen sowie Schmerzzustände und stumpfe Traumen am Bewegungsapparat genannt. Diese An- wendungsgebiete würden aufgrund des gemeinsamen Musters von Schmerz und/oder Entzündung im Wesentlichen mit den Indikationen von F. übereinstimmen. In den vom BfArM selbst erstellten Mustertexten zu Salicylsäure 2 - 40% bzw. 12 - 60% als Pflaster aus dem Jahre 1996 werde unter dem Punkt „Pharmakologische Eigenschaften" ebenfalls eine antientzündliche Wirkung der Salicylsäure zugeschrieben. Hinsichtlich der Verträglichkeit des Arzneimittels sei festzustellen, dass seit Einführung des Spontanerfassungssystems lediglich 8 passagere, als nicht schwerwiegend einzustufende bekannte Nebenwirkungen gemeldet seien. Die Gesamtzahl der von 1979 bis Juli 2004 verkauften Packungen betrage 17.012.535 Stück. Es sei im Hinblick darauf nicht nachvollziehbar, warum wegen der Nebenwir- kungsmeldungen, die zudem einen wahrscheinlich anderen Hintergrund beträfen, die Zulassung versagt werde. Es sei unverständlich, warum gerade bei der Anwendung von F. , bei der der Therapieschwerpunkt auf der physikalischen Wirkkomponente liege, mit einem Salicyl- und Säuregehalt von rund 0,43% Risiken gegeben sein sollten. Für F. bzw. Zubereitungen mit rund 0,5 %igen Salicylsäurekonzentrationen, wie in F. verwendet, seien bisher keine systemischen Effekte oder Intoxikationen beschrieben worden. Gegen ein erhöhtes Risiko spreche auch, dass Fertigarzneimittel zur äußerlichen Anwendung (bei Hühneraugen und Hornhaut) mit einem Salicylsäureanteil bis zu 40% zum Verkehr außerhalb der Apotheken freigegeben seien.
Das BfArM wies mit Bescheid vom 22.12.2004, zugstellt am 23.12.2004, den Antrag der Klägerin auf Verlängerung der Zulassung des streitgegenständlichen Präparats zurück, wobei es sich § 25 Abs. 2 Nr. 2, Nr. 4 und Nr. 5a AMG stützte. In der Begründung führte die Beklagte aus, die Klägerin habe die mit Mängelbescheid vom 18.08.2003 gerügten Mängel nicht ausgeräumt. Der Verweis auf Erfahrungen mit F. aus der Vergangenheit sei nicht zu bewerten und könne den Beleg der klinischen Wirksamkeit in Form konfirmatorischer Prüfung nicht ersetzen. Ebenso wenig sei der Verweis auf die Direktive 2001/83 EC Annex 1 Teil 4 „wellestablished medicinal use" und eine Auflistung von Verkaufszahlen und Erfahrungsberichten ausreichend, um die Wirksamkeit und Verträglichkeit des beantragten Arzneimittels ausreichend und mit positivem Ergebnis zu belegen. Die Anforderung, die an „allgemein medizinisch verwendete" Arzneimittel gemäß Art. 10 Abs. 1 a) ii) der Richtlinie 2001/83/EG im Rahmen eines Zulassungsverfahrens gestellt würden, seien bei dem streitgegenständlichen Präparat für die genannten Indikationen nicht erfüllt. Erforderlich hierfür sei, dass sich aus detaillierten bibliographischen Unterlagen eine anerkannte Wirksamkeit ergebe. Die Klägerin habe diesen Nachweis nicht erbracht. Der positive Beitrag der Einzelbestandteile an der Kombination für die beanspruchten Anwendungsgebiete sei nicht ausreichend begründet. Die Monographien der Kommission B 8 sowie der Kommission B 7 seien auf das vorliegende Arzneimittel nicht anwendbar. Für den Wirkstoff Salicylsäure zur topischen Anwendung habe die Klägerin daneben kein Material eingereicht, das den Mindestanforderungen, die an die Dokumentation klinischer Beobachtungen zum Wirksamkeitsbeleg zu stellen seien, genüge. Salicylsäure berge Risiken bezüglich unerwünschter Wirkungen an der Haut und gegebenenfalls systemisch. Es hätten daher Bioverfügbarkeitsstudien vorgelegt werden müssen, da das Ausmaß der systemischen Verfügbarkeit des Wirkstoffs nachzuweisen sei, um das Risiko systemischer Wirkungen ausreichend sicher abschätzen zu können.
Die Klägerin hat am 21.01.2005 Klage erhoben. Sie wiederholt im Wesentlichen zur Begründung ihrer Klage das Vorbringen aus dem Mängelbeseitigungsschreiben. Ergänzend trägt sie vor, da von Salicylsäure aufgrund seiner sehr geringen Konzentration keine Gefahr der Intoxikation ausgehe, wäre eine traditionelle Zulassung nach § 109 a AMG gerechtfertigt gewesen. Diese Fehlentscheidung der Beklagten könne der Klägerin nicht zu Last gelegt werden. Die Klägerin sei daher in den alten Stand zu setzen, um auf diesem Wege die traditionelle Zulassung zu erhalten.
Die Klägerin beantragt,
die Beklagte unter Aufhebung des Bescheides des Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte für das Fertigarzneimittel F. vom 22.12.2004 zu verpflichten, über den Verlängerungsantrag der Klägerin unter Beachtung der Rechtsauffassung des Gerichts erneut zu entscheiden. Die Beklagte beantragt,
die Klage abzuweisen.
Sie trägt vor, die Klägerin habe im Verwaltungsverfahren die Wirksamkeit in den beanspruchten Indikationen: Rhematische Gelenk- und Muskelerkrankungen, Arthritis, Lymphdrüsenschwellungen des Halses, Mumps, Bronchitis, akute Angina, Entzündungen des Nasen-Rachenraumes, Sport- und Unfallverletzungen wie Verstauchungen und Verrenkungen, Schwellungen und Blutergüsse, Frostbeulen und Nagelbettentzündungen nicht durch Publikationen belegt. Die Wirksamkeit in den beantragten Anwendungsgebieten im Übrigen sei unter Berücksichtigung der Arzneimittelprüfrichtlinien sowie der „Note for guidance on the clinical requirements for locally applied, locally acting products containing known constitutents" (CPMP/EWP/239/95), „Note for guidance on fixed combination medicinal products" (CPMP/EWP/240/95) und des Diskussionspapiers zur Bewertung topischer Antirheumatika, Bundesgesundheitsblatt (1991) nicht nachgewiesen. Zum Nachweis der therapeutischen Wirksamkeit einer Anwendung von F. für die beanspruchten Anwendungsgebiete seien keine klinisch kontrollierten Untersuchungen entsprechend der genannten aktuellen Richtlinien zur Prüfung topischer Arzneimittel vorgelegt worden. Auf der Grundlage des wissenschaftlichen Erkenntnismaterials sowie der eingereichten Unterlagen (keine klinische Studien zur Wirksamkeit) könne das Nutzen-Risiko-Verhältnis von F. bei der Anwen- dung in den beanspruchten Anwendungsgebieten unter Berücksichtigung des bekannten Risikopotentials der arzneilich wirksamen Inhaltsstoffe nicht ausreichend beurteilt werden. Für den Wirkstoff Salicylsäure zur topischen Anwendung habe die Klägerin in ihrer klinischen Dokumentation sowie ihrer Literaturrecherche zudem kein Material eingereicht, das den Mindestanforderungen, die an die Dokumentation klinischer Beobachtungen zum Wirksamkeitsbeleg zu stellen seien, genüge. Aus Gründen der Arzneimittelsicherheit sei eine Bioverfügbarkeitsstudie zu fordern, denn das Ausmaß der systemischen Verfügbarkeit des Wirkstoffs sei nachzuweisen, um das Risiko systemischer Wirkungen ausreichend sicher abschätzen zu können.
Wegen der weiteren Einzelheiten des Sach- und Streitstandes wird Bezug genommen auf die Gerichtsakte, den von der Beklagten vorgelegten Verwaltungsvorgang sowie die Dokumentationsunterlagen. Entscheidungsgründe:
Die Klage ist zulässig, aber nicht begründet. Der Bescheid des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) vom 22.12.2004 ist rechtmäßig und verletzt die Klägerin nicht in ihren Rechten, § 113 Abs. 5 Satz 1 VwGO. Die Klägerin hat keinen Anspruch auf Neubescheidung ihres Zulassungsverlängerungsantrags.
Gemäß § 105 Abs. 4f Satz 1 AMG ist im sog. Nachzulassungsverfahren die Zulassung um fünf Jahre zu verlängern, wenn kein Versagungsgrund nach § 25 Abs. 2 AMG vorliegt. Besteht nach Ansicht der Behörde ein solcher Versagungsgrund, so hat sie in der Regel gemäß § 105 Abs. 5 Satz 1 AMG die Beanstandung auszusprechen und dem Antragsteller eine angemessene Frist zu deren Beseitigung zu setzen. Erst wenn diese Frist fruchtlos verstreicht, ist gemäß § 105 Abs. 5 Satz 2 AMG die Versagung auszusprechen. Die Beklagte hat mit Mängelschreiben vom 18.08.2003 die mangelhafte Begründung der Wirksamkeit des streitgegenständlichen Arzneimittels sowie die fehlende Kombinationsbegründung beanstandet und zur Beseitigung der Mängel eine entsprechend dem Antrag der Klägerin angemessene Frist gesetzt. Diese ist verstrichen, ohne dass die Klägerin den Beanstandungen innerhalb der Frist abgeholfen hat.
Gemäß § 25 Abs. 5 Satz 1 AMG in Verbindung mit § 25 Abs. 2 Satz 1 AMG ist die arzneimittelrechtliche Zulassung auf Grund der Prüfung der eingereichten Unterlagen und auf Grundlage der Sachverständigengutachten zu erteilen, wenn kein Versagungsgrund nach § 25 Abs. 2 AMG vorliegt. Gemäß § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 2. Alt. AMG besteht ein Versagungsgrund dann, wenn die vom Antragsteller angegebene therapeutische Wirksamkeit nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse unzureichend begründet ist. Hierauf bezieht sich die Beklagte in ihrem Mängelschreiben wie auch in dem versagenden Bescheid zutreffend. Die therapeutische Wirksamkeit ist dann unzureichend begründet, wenn die vom An- tragsteller eingereichten Unterlagen nach dem jeweils gesicherten Stand der wissen- schaftlichen Erkenntnisse den geforderten Schluss auf die therapeutische Wirksamkeit nicht zulassen, wenn sie sachlich unvollständig oder inhaltlich unrichtig sind.
Vgl. Bundesverwaltungsgericht (BVerwG), Urteil vom 14. Oktober 1993 - 3 C 21/91 - E 94, 215.
Zur Begründung der therapeutischen Wirksamkeit ist im Regelfall nach § 22 Abs. 2 Nr. 3 AMG eine klinische Prüfung des Arzneimittels vorzunehmen. Gemäß § 22 Abs. 3 AMG kann - vereinfacht dargestellt - bei bekannten Wirkstoffen („well established use" im Sinne der zugrunde liegenden Richtlinie 2001/83/EG vom 6. November 2001) anstelle der Ergebnisse der klinischen Prüfung anderes wissenschaftliches Erkenntnismaterial vorgelegt werden (sog. bezugnehmender oder bibliographischer Antrag). In beiden Fällen sind zudem gemäß § 24 Abs. 1 Satz 1 AMG die erforderlichen Unterlagen in einem Sachverständigengutachten zusammenzufassen und zu bewerten. Im Einzelnen muss sich aus dem klinischen Gutachten u. a. die angemessene Wirksamkeit des Arzneimittels bei den angegebenen Anwendungsgebieten und die Zweckmäßigkeit der Dosierung erge- ben, § 24 Abs. 1 Satz 2 Nr. 3 AMG. Vgl. VG Köln, Urteile vom 26. Juli 2006 - 9 K 380/05 - und vom 24. Oktober 2006 - 7 K 6084/04 - .
Diese Anforderungen werden für das streitgegenständliche Arzneimittel nicht erfüllt. Weder durch das klinische Gutachten von Dr. N. vom 15. September 2000, das Mängelbeseitigungsschreiben/die fachliche Stellungnahme zur Medizin vom 18. August 2003 noch durch die vorgelegte wissenschaftliche Literatur wird die therapeutische Wirksamkeit zureichend begründet. Insbesondere lassen die Unter- lagen auch den Schluss auf die zweckmäßige Dosierung im Sinne des § 24 Abs. 1 Satz 2 Nr. 3 AMG nicht zu.
Die Klägerin hat die Wirksamkeit des streitgegenständlichen Präparates für die Anwendungsgebiete Lymphdrüsenschwellungen des Halses, Mumps, Bronchitis, akute Angina, Frostbeulen, Nagelbettentzündungen, Entzündungen des Nasen- Rachenraumes, Sport- und Unfallverletzungen wie Verstauchungen und Verrenkungen, Schwellungen und Blutergüsse bereits deswegen nicht belegt, weil sie hierzu kein wissenschaftliches Erkenntnismaterial vorgelegt hat. Denn der Wirksamkeitsnachweis muss sich für das konkrete Arzneimittel auf das durch den Antragsteller in den Antragsunterlagen jeweils beschriebene Anwendungsgebiet beziehen. Hinsichtlich der übrigen beantragten Anwendungsgebiete - Rheumatische Gelenk- und Muskelerkrankungen, Arthritis und Arthrose sowie Entzündungen der Kiefer - hat die Klägerin zwar Unterlagen vorgelegt, diese genügen aber nicht den an einen Wirksamkeitsnachweis zu stellenden Anforderungen.
Die Klägerin hat keine klinischen Studien oder die Ergebnisse sonstiger ärztlicher Erprobungen des streitgegenständlichen Arzneimittels gem. § 22 Abs. 2 Nr. 3 AMG vorlegt. Die Klägerin hat auch nicht durch anderes wissenschaftliches Erkenntnismaterial die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit des streitgegenständlichen Arzneimittels nachge- wiesen. Nach § 22 Abs. 3 Satz 1 Nr. 1 AMG, mit welchem die Richtlinie 2001/83/EG umgesetzt wurde, steht dem pharmazeutischen Unternehmer die Möglichkeit offen, an Stelle der Ergebnisse nach Abs. 2 Nr. 3 AMG anderes wissenschaftliches Erkenntnismaterial vorzulegen. Dieses wissenschaftliche Erkenntnismaterial muss sich auf ein Arzneimittel beziehen, dessen Wirkstoffe seit mindestens 10 Jahren in der Europäischen Union allgemein medizinisch verwendet wurden und deren Wirkungen und Nebenwirkungen bekannt und aus dem wissenschaftlichen Erkenntnismaterial ersichtlich sind. Das Erkenntnismaterial muss dabei nach Sinn und Zweck der Vorschrift sowie nach Art. 10a Satz 2 Richtlinie 2001/83/EG dergestalt beschaffen sein, dass es ein Gewicht hat, das in etwa den Ergebnissen nach § 22 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 und 3 AMG entspricht.
Vgl. OVG NRW Urteil vom 23. Mai 2007 - 13 A 328/04 - .
Welchen Anforderungen das wissenschaftliche Erkenntnismaterial zu genügen hat, wird durch die Arzneimittelprüfrichtlinien nach § 26 AMG konkretisiert. Nach Satz 1 des § 26 AMG werden in den Arzneimittelprüfrichtlinien Anforderungen an die in den §§ 22 bis 24 AMG bezeichneten Angaben, Unterlagen und Gutachten sowie deren Prüfung durch die zuständige Bundesoberbehörde geregelt. Sie haben die Rechtswirkungen, die sogenannten antizipierten Sachverständigengutachten zugewiesen werden.
Vgl. OVG Berlin, Urteil vom 25. November 1999 - 5 B 11.98 - .
Nach dem Fünften Abschnitt 1. der während des Mängelbeseitigungsverfahrens geltenden Arzneimittelprüfrichtlinie (Neubekanntmachung vom 5. Mai 1995, BAnz. Nr. 96a vom 20. Mai 1995) soll das Erkenntnismaterial im Rahmen eines bibliographischen Antrags im Sinne des § 22 Abs. 3 AMG eine Beurteilung der therapeutischen Wirksamkeit und Unbedenklichkeit eines Arzneimittels in der angegebenen Dosierung ermöglichen. Als wissenschaftliches Erkenntnismaterial sind klinische Unterlagen in Form von klinischen Studien, aber auch Anwendungsbeobachtungen sowie Sammlungen von Einzelfallberichten, die eine wissenschaftliche Auswertung ermöglichen, bestimmt. Entsprechendes sieht auch die nachfolgende Arzneimittelprüfrichtlinie vom 11. Okto- ber 2004 (BAnz. S. 22037) vor, welche ihrerseits Anhang 1 der Richtlinie 2001/83/EG in der Fassung der Richtlinie 2003/63/EG vom 25. Juni 2003 entspricht. Nach Teil II 1. d) des Anhangs 1 der Richtlinie bzw. der genannten Arzneimittelprüfrichtlinie muss dabei im Rahmen eines bibliographischen Antrags gezeigt werden, inwiefern vorgelegte Daten, die ein anderes als das in den Verkehr zu bringende Arzneimittel betreffen, relevant sind. Dem folgend bestimmt auch die Leitlinie der Europäischen Agentur für die Beurteilung von Arzneimitteln (EMEA), „Leitlinie zu den klinischen Anforderungen an lokal anwendbare, lokal wirksame Produkte mit bekannten Bestandteilen" (CPMP/EWP/239/95 final), dass, wird für den Nachweis der therapeutischen Gleichwertigkeit anstelle von klinischen Studien ein anderes Modell gewählt, die Relevanz dieses Modells nachgewiesen werden muss. Die von der EMEA herausgegebenen Leitlinien genießen zwar keine unmittelbare rechtliche Bindungswirkung. Sie spiegeln aber wider, was auf europäischer Ebene dem gegenwärtigen bzw. dem zum Zeitpunkt ihrer Erstellung geltenden Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse entspricht.
Vgl. OVG Berlin, Urteil vom 25. November 1999 - 5 B 11.98 - sowie die Urteile der Kammer vom 24. Januar 2006 - 7 K 7013/03 - und vom 21. Februar 2006 - 7 K 850/03 - .
Die genannte Leitlinie findet auf das streitgegenständliche Arzneimittel Anwendung. Lediglich bei der Bezugnahme auf ein dem zuzulassenden Arzneimittel in seiner Zusammensetzung identischen Präparat findet die Leitlinie keine Anwendung. Das entspricht auch den Ausführungen in der Einleitung der Leitlinie, wonach bei lokal anwendbaren, lokal wirksamen Arzneimitteln eine Veränderung der Formulierung die Wirksamkeit oder Sicherheit des Arzneimittels beeinflussen kann. In der Dermatologie könne schon die Trägersubstanz selbst einen störenden Einfluss ausüben. Keines der entsprechenden Produkte könnten als wesentlich ähnlich gelten.
Vgl. VG Köln, Urteil vom 2.05.2007 - 7 K 9340/03 - .
Die Klägerin kann sich nicht auf ein in seiner Zusammensetzung identisches und in seiner Wirksamkeit anerkanntes Präparat berufen. Die für den bibliographischen Antrag eingereichten Unterlagen von Dittmar, Heinl, Dix und Hieber aus den Jahren 1955 bis 1967 beruhen auf Erfahrungen mit einem anderen als dem streitgegenständlichen Präparat, da sich dessen galenische Zusammensetzung nach der Herausnahme des wirksamen Bestandteils Borsäure im Jahre 1981 geändert hat. Durch diese Erfahrungsberichte ist aber die Wirksamkeit von F. in seiner damaligen Zusammensetzung gar nicht belegt. Also geben diese Erfahrungsberichte auch nichts für die therapeutischen Wirksamkeit des streitgegenständlichen Arzneimittels in beanspruchten Anwendungsgebieten - Rheumatische Gelenk- und Muskelerkrankungen, Arthritis und Artrose sowie Entzün- dungen der Kiefer - her.
Der vorgelegte Aufsatz von Dittmar über Kataplasmen in der zahnärztlichen Praxis aus dem Jahre 1955, der zum Wirksamkeitsbeleg von F. allein im Anwendungsgebiet Kiefer herangezogen werden könnte, gibt nur Erfahrungsberichte mit F. wieder, bei denen genaue statistische Aufzeichnungen über Heilerfolge fehlen. Der Aufsatz genügt bereits aus diesem Grund nicht wissenschaftlichen Maßstäben. Ebenfalls als wissenschaftlich nicht ergiebiges Erkenntnismaterial ist der Aufsatz von Heinl und Simon aus dem Jahre 1956 anzusehen. Er betrifft zunächst ein anderes als die beantragten Anwendungsgebiete (Periarthritis) und schildert Anwendungsbeobachtungen bei 38 Patienten. Diese Patientenzahl ist, zumal bei Anwendungsbeobachtungen, als zu gering für die Überprüfung der Wirksamkeit eines Arzneimittels zu sehen. Zudem ist wegen der Zusatzmedikation kein Nachweis der Wirksamkeit des streitgegenständlichen Arzneimittels gegeben. Auch der Aufsatz von Dix über die Wärme- und Kältetherapie bei Kiefereiterungen, 1958, gibt nur Erfahrungsberichte wieder. Dix stellt auf Grund seiner Erfahrungen an über 2000 Patienten fest, wie „ausschlaggebend und erfolgreich eine richtig indizierte physikalische Therapie mit Wärme (F. ) oder Kälte (Alkohol- und Eiswasser) ist", eine arzneiliche Wirkung der Paste wird von Dix nicht konstatiert. Als wissen- schaftliches Erkenntnismaterial können die Erfahrungen von Dix nicht dienen.
Letztendlich genügt auch nicht die von Hieber, 1967, beschriebene Anwendungsbeobachtung bei 120 Patienten den Anforderungen, die an wissenschaftliches Erkenntnismaterial zu stellen sind. In der Anwendungsbeobachtung wird über einen Patientenkreis mit verschiedenen Kniegelenksbeschwerden, darunter auch Arthrose, berichtet. Es wird weder genau differenziert, wie viele der Patienten an welchen Kniegelenksbeschwerden litten, noch wie sich die Paste in der Anwendung im Einzelfall auswirkte. Welche Wirkung der Paste und welche Wirkung der Zusatztherapie zukam, ist nicht ausgeführt. Die Anwendungsbeobachtung ist wissenschaftlich nicht verwertbar.
Letztendlich ist festzustellen, dass die Tatsache, dass sich das Präparat seit 82 Jahren im Handel befindet, davon seit 26 Jahren ohne Borsäure, kein wissenschaftli- cher Beleg für dessen Wirksamkeit ist.
Die Verlängerung der Zulassung des streitgegenständlichen Arzneimittels war zu Recht auch wegen gem. § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5a AMG versagt worden, da die Klägerin keine den gesetzlichen Anforderungen genügende Kombinationsbegründung vorgelegt hat.
Gemäß § 22 Abs. 3a AMG, der nach § 31 Abs. 3 Satz 1 AMG auch im Zulassungsverlängerungsverfahren Anwendung findet, ist, sofern das Arzneimittel mehr als einen arzneilich wirksamen Bestandteil enthält, zu begründen, dass jeder arzneilich wirksame Bestandteil einen Beitrag zur positiven Beurteilung des Arzneimittels leistet. Das Erfordernis einer Kombinationsbegründung nach § 22 Abs. 3a AMG sowie der durch das 4. Änderungsgesetz zum AMG in das Gesetz eingefügte Zulassungsversagungsgrund des § 25 Abs.2 Satz 1 Nr. 5a AMG rechtfertigen sich aus dem Umstand, dass jeder in ein Arzneimittel aufgenommene Wirkstoff tendenziell die Gefahr zusätzlicher unerwünschter Wirkungen erhöht und zudem wegen bestimmter therapeutischer Grundsätze fachliche Anforderungen an ein Kombinationsarzneimittel zu stellen sind, die mit den Zulas- sungsversagungsgründen der Bedenklichkeit oder mangelnder Wirksamkeit schwer erfassbar sind.
Vgl. Kloesel/Cyran, Arzneimittelrecht, § 22 AMG Anm. 56e, § 25 AMG Erl. 60c unter Hinweis auf die amtliche Begründung des Gesetzes.
Der Beitrag eines arzneilich wirksamen Bestandteils zur positiven Beurteilung des Arzneimittels kann insbesondere darin bestehen, dass der arzneilich wirksame Bestandteil zur Wirksamkeit des Präparates in der vorgegebenen Indikation beiträgt oder unerwünschten Effekten entgegen wirkt, wobei dies nicht in jedem Fall voraussetzt, dass jeder arzneilich wirksame Bestandteil für sich allein genommen hinsichtlich der in Anspruch genommenen Indikation wirksam ist. Hiernach reicht es aus, wenn der Wirkungseintritt, soweit therapeutisch erwünscht, früher erreicht, verstärkt, verlängert oder der erstrebte Heilerfolg mit geringerer Menge der Wirksubstanz erreicht wird.
Vgl. BVerwG, Urteile vom 16.10.2003 - 3 C 28.02 und 3 C 3.03 - sowie Kloesel/Cyran, a.a.O., § 22 Erl. 56e.
In diesem Zusammenhang wird kein Nachweis verlangt, sondern lediglich eine ausreichende Begründung, die sich aber notwendigerweise auf die mit dem Zulassungsantrag vorzulegenden Unterlagen zu stützen hat. Die ausreichende Begründung ist dann nicht erbracht, wenn die vom Antragsteller eingereichten Unterlagen nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse den geforderten Schluss nicht zulassen, wenn sie sachlich unvollständig sind - etwa zu bestimmten Forschungsergebnissen oder klinischen Erprobungen keine Stellung nehmen, die gegen die therapeutische Wirksamkeit sprechen - oder wenn sie in- haltlich unrichtig sind.
Vgl. hierzu BVerwG a.a.O. und Urteile vom 14.10.1993 - 3 C 21.91 und 3 C 46.91 -, NJW 1994, 2433-2435 = Pharma Recht 1994, 77-83 .
Im Hinblick auf die erhöhten Risiken von Kombinationspräparaten, die auch in der sinnlosen Beigabe arzneilich wirksamer Stoffe bestehen können, erfordert § 25 Abs. 5a AMG, dass die konkrete Kombination in Bezug auf Wirksamkeit und Unbedenklichkeit zu rechtfertigen ist. Das erforderliche Gewicht des positiven Beitrags jedes beteiligten Wirkstoffs hängt mithin vom Maß der vom Präparat insgesamt und seinen Bestandteilen ausgehenden Risiken ab. Aus den Angaben und Unterlagen, die dem Antrag auf Genehmigung für das Inverkehrbringen beizufügen sind, muss danach hervorgehen, dass die Wirksamkeit höher zu bewerten ist als die potentiellen Risiken.
Vgl. BVerwG. Urteil vom 16.10.2003 - 3 C 3.03 - .
Diesen Nachweis hat die Klägerin nicht erbracht. Dr. N. hat in seinem Gutachten keine Ausführungen zur Wirksamkeit von Salicylsäure bei topischer Anwendung in den beanspruchten Anwendungsgebieten Rheuma, Arthritis und Kieferentzündungen gemacht oder einen Nachweis für einen positiven Beitrag des Wirkstoffs in den beantragten Indikationen geliefert. Er hat sich hinsichtlich der Wirksamkeit allein auf die Monographien Salicylsäure Bäder (BAnz. Nr. 115 vom 26.06.1990) und Salicylsäure zur topischen Anwendung (BAnz. Nr. 110 vom 19.06.1990) gestützt. Zu Recht hat die Beklagte die Wirksamkeit als nicht durch diese Monographien belegt angesehen. Die Monographien sind nicht heranzuziehen, da sie zum streitgegenständlichen Arzneimittel wesentliche Unterschiede bezüglich Dosis, Konzentration und Anwendungsgebiet (bei Salicylsäure zur topischen Anwendung: Hyperkeratosen z. B. : - Clavus, - Kallus und Abschuppung, z. B. - hyperkeratotische Formen des Ekzems, Psoriasis, Kopfschuppen; bei Salicylsäure- Bädern: Zur unterstützenden Behandlung von rheumatischen Erkrankungen sowie Schmerzzuständen und stumpfen Traumata am Bewegungsapparat) aufweisen. In der Kombinationsbegründung wird im Wesentlichen auf die antiphlogistische und analgetische Wirkung von Salicylsäure abgestellt. Die bloße Wiedergabe von Wirkungen eines Wirkstoffs reicht als solche nicht als Begründung für einen positiven Beitrag des Wirkstoffs in den beantragten Anwendungsgebieten aus. Zwar sieht Schobert - laut Kombinationsbegründung - bei entzündlichen Reaktionen die perkutane Anwendung von Salicylsäure als indiziert an, vorliegend geht es aber nicht um die perkutane Anwendung. Hangarter stellt allgemein in „Die Salicylsäure und ihre Abkömmlinge", 1974, die antiphlogistische und antiinflammatorische Wirkung bei Rheumaerkrankungen fest, ohne allerdings Feststellungen im Einzelnen darüber zu machen, ob Salicylsäure auch in einer Salbe oder Paste wirkt. Bei Binder in „Antiphlogistische Wirkung von Salicylsäuren und ihren Derivaten", 1993, werden hinsichtlich der topischen Anwendung von Präparaten mit Salicylsäure nur Vermutungen über eine therapeutische Beeinflussung des Beschwerdebildes bei lokal begrenzten entzündlichen Vorgängen angestellt.
Das Sachverständigengutachten enthält auch keine Ausführungen zur Wirksamkeit von Zinkoxid bei topischer Anwendung in den beanspruchten Anwendungsgebieten Rheuma, Arthritis und Kieferentzündungen oder einen Beleg für einen positiven Beitrag des Wirkstoffs in den beantragten Indikationen. Vielmehr wird nur über Wirkungen des Zinkoxids bei Wundheilungen und Geschwüren berichtet. Neben Unterlagen über die antientzündliche Wirkung von Zinkoxid insbesondere bei Wunden sind keine Belege eingereicht worden, nach denen der Wirkstoff zur Wirksamkeit des Präparates in der vorgegebenen Indikation beiträgt oder unerwünschten Effekten entgegen wirkt. Die Ausführungen in der Kombinationsbegründung, nach denen Zinkoxid zu den ältesten in der dermatologischen Therapie verwendeten Mitteln gehört und wegen seiner guten Ver- träglichkeit bei fehlender Allergisierung Bestandteil vieler topischer Präparate ist, kann nicht zur Begründung der Wirksamkeit oder eines positiven Beitrags in den beanspruchten Indikationen herangezogen werden. Die Feststellungen von Tezuka, zitiert im Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, 1989, dass Salben, welche Zinkoxid enthalten, eine von dem Zinkoxidgehalt abhängige, entzündungshemmende Wirkung zukommt, gibt keinen Anhalt für die Wirksamkeit oder einen positiven Beitrag des Wirkstoffs in den beantragten Anwendungsgebieten. Entsprechendes gilt für die Ausführungen von Schobert, Pathophysiologische Gesichtspunkte bei der ambulanten Behandlung von Gelenkschäden, 1975, nach denen bei Anwendung von F. durch die darin enthaltene Borsäure und das Zinkoxid Hautrötungen zurückgehen.
Wissenschaftliches Erkenntnismaterial zur topischen Anwendung von Aluminiumsilikaten in den angegebenen Anwendungsgebieten hat die Klägerin nicht vorgelegt. Eine pharmakologische Wirkung von Aluminiumsilikat hat die Klägerin nicht nachgewiesen, sondern durch vielzählige Literatur allein die Wirkung bei der Wärme- und Kältetherapie belegt.
Die Kostenentscheidung beruht auf § 154 Abs. 1 VwGO. Die Entscheidung über die vorläufige Vollstreckbarkeit folgt aus § 167 Abs. 1 VwGO, § 709 Satz 1 und 2 ZPO.