Die Bezugnahme auf eine ausländische Zulassung des Arzneimittels gemäß § 105 Abs. 4c AMG ist nach Ablauf der Mängelbeseitigungsfrist weder im weiteren Nachzulassungsverfahren noch im gerichtlichen Verfahren möglich.

Tenor

Die Berufung der Klägerin gegen das Urteil des Verwaltungsgerichts Köln vom 4. Dezember 2007 wird zurückgewiesen.

Die Klägerin trägt die Kosten des Berufungsverfahrens.

Das Urteil ist wegen der Kosten vorläufig vollstreckbar. Die Klägerin darf die Vollstreckung durch Sicherheitsleistung in Höhe von 110 % des auf Grund des Urteils vollstreckbaren Betrages abwenden, wenn nicht die Beklagte vor der Vollstreckung Sicherheit in Höhe von 110 % des jeweils zu vollstreckenden Betrages leistet.

Die Revision wird nicht zugelassen.

Tatbestand

Die Beteiligten streiten über die Nachzulassung des Fertigarzneimittels "T. ® Creme".

Im April 1978 zeigte die damalige Zulassungsinhaberin das Präparat unter der Bezeichnung "T. ®" mit den Anwendungsgebieten "Allergische juckende Hauterkrankungen, Urtikaria, Ekzeme, leichte Verbrennungen, Sonnenbrand, Quallenverbrennungen, Insektenstiche, Frostbeulen" an. Als arzneilich wirksamen Bestandteil gab sie "Chlorphenoxaminhydrochlorodium" (15 mg auf 1g Salbe) an.

Im November 1989 stellte die damalige Zulassungsinhaberin den sog. Kurzantrag auf Verlängerung der (fiktiven) Zulassung des inzwischen als "T. ® Creme" bezeichneten Arzneimittels. Im August 1993 stellte sie den sog. Langantrag.

Im Jahre 2002 wurde die Klägerin Inhaberin der Zulassung.

Mit Schreiben vom 6. August 2002 teilte ihr die Beklagte mit, dass der Verlängerungsantrag erhebliche Mängel aufweise. Bereits die Verträglichkeit des Präparats sei ungeklärt. Die Möglichkeit, dass das Arzneimittel zentralnervös wirken könne, sei nicht ausgeräumt worden. Auch die Wirksamkeit sei nur unzureichend begründet worden. Das Sachverständigengutachten gehe im Wesentlichen nur auf den Wirkstoff, nicht jedoch auf dessen Anwendung in der vorliegenden galenischen Formulierung und Dosierung ein. Ob Lokaltherapien mit einem Antihistaminikum sinnvoll seien, werde ebenfalls nicht diskutiert. Die Beklagte gab der Klägerin zunächst Gelegenheit zur Stellungnahme binnen einem Monat, setzte diese Frist aber mit Schreiben vom 11. Juli 2003 auf zwölf Monate fest.

Am 8. Juli 2004 nahm die Klägerin zu dem beanstandeten Mängeln Stellung und gab als Anwendungsgebiete nunmehr "Symptomatische lokale Behandlung von Insektenstichen, Sonnenbrand und Kontakturtikaria" an. Sie verwies auf zahlreiche Untersuchungen zu "T. ® Creme" und dem wirkstoffgleichen "T. ® Gel", die die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit dieser Arzneimittel belegten.

Mit Bescheid vom 23. Dezember 2004 versagte die Beklagte die Nachzulassung. Zur Begründung führte sie aus: Die therapeutische Wirksamkeit des streitigen Arzneimittels sei durch das beigebrachte Erkenntnismaterial nicht belegt worden. Den vorgelegten Untersuchungen könne, sofern ihnen überhaupt eine Aussagekraft zukomme, nicht entnommen werden, dass der Einsatz des Verums bessere Therapieergebnisse erziele als der Einsatz der Cremegrundlage oder eines Placebos. Zudem sei weiterhin nicht gesichert, dass das Arzneimittel bei bestimmungsgemäßem Gebrauch unbedenklich sei.

Die Klägerin hat am 20. Januar 2005 Klage erhoben. Zur Begründung hat sie auf ihre Ausführungen im Verwaltungsverfahren Bezug genommen und ergänzend vorgetragen:

Die Begründung des Versagungsbescheides sei schon deshalb rechtswidrig, weil ihr ein unzutreffender Bewertungsmaßstab zugrunde liege. Die Auffassung der Beklagten, wonach für die Wirksamkeitsbegründung nur prospektive und randomisierte klinische Studien anzuerkennen seien, widerspreche § 22 Abs. 3 AMG. Diese Bestimmung wolle den Wirksamkeitsnachweis für die Arzneimittel erleichtern, die sich seit Jahrzehnten im Verkehr befänden. Im Übrigen sei eine Studie theoretisch wie praktisch fast undurchführbar, weil das Arzneimittel nur unmittelbar nach der Schädigung der Haut durch Sonnenbrand, Insektenstiche oder Kontakturtikaria anzuwenden sei. In der Sache sei die therapeutische Wirksamkeit des Arzneimittels durch die gutachterliche Stellungnahme von Herrn Dr. V. aus dem Jahre 2007 zureichend begründet.

Der Anspruch auf Verlängerung der Zulassung ergebe sich zudem aus § 105 Abs. 4c AMG. Das Arzneimittel sei in identischer Form und mit identischen Zulassungsunterlagen im August 2005 in Malta zugelassen worden. Die Klägerin habe deshalb im Oktober 2007 bei der Beklagten einen Antrag nach § 105 Abs. 4c AMG gestellt. Eine solche Bezugnahme auf eine in einem Mitgliedsstaat der Europäischen Union erteilte Zulassung sei im Nachzulassungsverfahren noch nach Ablauf der Mängelbeseitigungsfrist und auch noch nach Versagung der Nachzulassung möglich. Die Klägerin sei deshalb nicht darauf beschränkt, in dem Verfahren nach § 25b AMG einen Neuzulassungsantrag zu stellen.

Die Klägerin hat beantragt,

die Beklagte unter Aufhebung des Versagungsbescheides vom 23. Dezember 2004 zu verpflichten, den Antrag der Klägerin auf Verlängerung der Zulassung in der Fassung des Mängelbeseitigungsschreibens vom 7. Juli 2004 unter Berücksichtigung der Rechtsauffassung des Gerichts erneut zu bescheiden.

Die Beklagte hat beantragt,

die Klage abzuweisen.

Zur Begründung hat sie ihre bereits im Verwaltungsverfahren geäußerten Bedenken wiederholt und vertieft. Ergänzend hat sie vorgetragen: Der Nachzulassungsanspruch könne nicht auf § 105 Abs. 4c AMG gestützt werden. Die Mängelbeseitigungsfrist sei vor Erteilung der maltesischen Zulassung abgelaufen, so dass die Klägerin mit dieser Einwendung gemäß § 105 Abs. 5 Satz 2 AMG präkludiert sei.

Durch das angefochtene Urteil hat das Verwaltungsgericht die Klage abgewiesen. Zur Begründung hat es ausgeführt: Der Verlängerung der Zulassung stehe § 105 Abs. 4f Satz 1 AMG i. V. m. § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 Alt. 2 AMG entgegen. Die Klägerin habe nicht zureichend begründet, dass das Arzneimittel in dem zuletzt beanspruchten Anwendungsgebiet therapeutisch wirksam sei. Da eine Bezugnahme auf ein vergleichbares und bereits geprüftes Arzneimittel nicht möglich sei, müsse das Erkenntnismaterial gemäß der einschlägigen Arzneimittelprüfrichtlinie eine Beurteilung der therapeutischen Wirksamkeit und Unbedenklichkeit des Arzneimittels in der angegebenen Dosierung ermöglichen. Zusätzlich sei die "Leitlinie zu den klinischen Anforderungen an lokal anwendbare, lokal wirksame Produkte mit bekannten Bestandteilen" der Europäischen Agentur für die Beurteilung von Arzneimitteln (EMEA) zu beachten. Hiernach könnten selbst ganz ähnlich formulierte Topika, die den gleichen Wirkstoff, aber verschiedene Vehikel enthielten, nicht ohne weiteren Nachweis als wesentlich gleich bewertet werden. Gemessen hieran könnten die zu dem wirkstoffgleichen Arzneimittel "T. ® Gel" vorgelegten Studien die Wirksamkeit nicht belegen. Das streitige Arzneimittel sei mit einer fetthaltigen Grundlage hergestellt, während "T. ® Gel" eine fettfreie und wasserhaltige Grundlage enthalte. Die zu "T. ® Creme" beigebrachten Unterlagen seien ebenfalls nicht aussagekräftig. Weder aus der Studie 3142 vom 17. Juni 2004 noch aus der Studie 3253 vom 26. April 2004 ergebe sich, dass das Verum - wie rechtlich erforderlich - besser wirksam sei als die Cremegrundlage. Die im Übrigen vorgelegten Unterlagen (z. B. Auszüge aus dem ATC-Code und dem Klinischen Wörterbuch Pschyrembel) seien ebenfalls nicht geeignet, die Wirksamkeit des Arzneimittels zu begründen. Entsprechendes gelte, soweit die Klägerin auf das (einen anderen Wirkstoff enthaltene) Präparat Fenistil® Creme verweise.

Ein Anspruch auf Verlängerung der Zulassung nach § 105 Abs. 4c AMG scheide ebenfalls aus. Auch wenn sich das Arzneimittel in Malta im Verkehr befinde und die eingereichten Unterlagen nach den Absätzen 4 und 4a mit den Zulassungsunterlagen übereinstimmen sollten, finde § 105 Abs. 4c AMG keine Anwendung. Die maltesische Zulassung sei während des Klageverfahrens erteilt worden. Zu diesem Zeitpunkt sei die insgesamt mehr als zwölfmonatige Mängelbeseitigungsfrist abgelaufen, ohne dass die Klägerin den berechtigten Beanstandungen abgeholfen habe. Bei dieser Sachlage habe die Nachzulassung nach § 105 Abs. 5 Satz 2 AMG zwingend versagt werden müssen. Diese Vorschrift diene der Vereinfachung und Beschleunigung des Nachzulassungsverfahrens. Sofern - wie hier - ein Mängelbeseitigungsverfahren bereits durchgeführt worden sei, könne der Antrag nach § 105 Abs. 4c AMG jedoch nicht mehr zu einer Vereinfachung oder Beschleunigung des Verfahrens führen.

Hiergegen richtet sich die vom Verwaltungsgericht zugelassene Berufung der Klägerin. Zur Begründung vertieft sie ihr bisheriges Vorbringen und führt ergänzend aus: Die therapeutische Wirksamkeit des Arzneimittels sei mit dem vorgelegten wissenschaftlichen Erkenntnismaterial zureichend begründet worden. Dieses habe die gute, schnelle und langandauernde Linderung der Beschwerden durch "T. ® Creme" und "T. ® Gel" unterstrichen. Dies ergebe sich neben den zahlreichen und jahrzehntelangen Anwendungserfahrungen insbesondere aus den Studien 3142 und 3253. Hiernach habe das Arzneimittel im Verhältnis zur Nichtbehandlung zu therapeutischen Erfolgen geführt. Dass diese Erfolge nach den Studienergebnissen maßgeblich auch auf dem Einsatz der Cremegrundlage beruht hätten, sei unerheblich. Der Nachweis der Wirksamkeit sei für das Arzneimittel und nicht isoliert für den in ihm enthaltenen Wirkstoff zu führen. Nicht erforderlich sei es demnach, dass die therapeutischen Wirkungen auch ohne Berücksichtigung etwaiger Effekte der Trägersubstanz gegeben seien. Dies gelte umso mehr, als sich die isolierte Wirksamkeit eines einzelnen Wirkstoffs bei topischer Anwendung in den seltensten Fällen beweisen lasse. Der Wirkstoff sei immer in einer Creme- bzw. Salbengrundlage enthalten. Die isolierte Applikation des Wirkstoffs auf der Haut sei abwegig. Eine zureichende Wirksamkeitsbegründung ergebe sich ferner aus den von der Klägerin in der mündlichen Verhandlung vom 4. Dezember 2007 vorgelegten Auszügen aus dem ATC-Code und dem Klinischen Wörterbuch Pschyrembel. Beide Unterlagen führten den streitigen Wirkstoff für den Bereich der topischen Anwendung auf. Der ATC-Code sei eine offiziell herausgegebene internationale Klassifikation der Arzneistoffe. Die ATC-Klassifizierungen beruhten auf den deutschen Übersetzungen der entsprechenden WHO-Publikationen. Sie stellten somit ein Spiegelbild des wissenschaftlichen Erkenntnisstandes dar. Dies gelte auch für die Informationen aus dem allgemein verwendeten Wörterbuch Pschyrembel. Dieses Wörterbuch sei ein alphabetisches Verzeichnis der gebräuchlichsten und wichtigsten Begriffe in der Medizin.

Die Nachzulassung müsse zudem nach § 105 Abs. 4c AMG erteilt werden. Die Klägerin habe die erforderlichen Unterlagen während des Klageverfahrens eingereicht. Eine Gefahr für die öffentliche Gesundheit oder für die Umwelt sei nicht ersichtlich. Die (restriktiv auszulegende) Präklusionsregelung des § 105 Abs. 5 Satz 3 AMG stehe der Anwendung von § 105 Abs. 4c AMG nicht entgegen. § 105 Abs. 5 Satz 3 AMG finde weder nach dem Wortlaut noch nach dem Regelungsgehalt sowie dem Sinn und Zweck der beiden in Rede stehenden Vorschriften Anwendung. Der Wortlaut des § 105 Abs. 4c AMG enthalte im Gegensatz zu § 105 Abs. 4 Satz 6 und Abs. 4a Satz 1 AMG keine zeitliche Beschränkung für die Bezugnahme. Eine solche zeitliche Begrenzung widerspreche im Übrigen dem Regelungsgedanken des § 105 Abs. 4c AMG. Neben der Verfahrensbeschleunigung diene die Bestimmung einer Harmonisierung europäischer Zulassungsentscheidungen und sei Ausdruck des sich durch das gesamte europäische Recht ziehenden Anerkennungsgedankens. Im Verhältnis zum regulären Anerkennungsverfahren, dessen Voraussetzungen und Modalitäten in § 25b AMG normiert seien, enthalte § 105 Abs. 4c AMG nur die wesentlichen materiellen Voraussetzungen dieses Verfahrens. Der Verweis in § 25b Abs. 4 AMG auf die in Art. 4 der Richtlinie 2001/83/EG fixierten detaillierten Verfahrensvorschriften und deren Konkretisierung in anderen europäischen Vorgaben sei in § 105 Abs. 4c AMG hingegen nicht enthalten. Richtig sei zwar, dass die Klägerin unter Bezugnahme auf die maltesische Zulassung ein Anerkennungsverfahren nach § 25b AMG durchführen könne. § 105 Abs. 4c AMG diene aber unter Zweckmäßigkeitsregelungen gerade dazu, den Anerkennungsgedanken für das Nachzulassungsverfahren nutzbar zu machen und Antragsteller und Behörde nicht auf ein neues aufwändiges Anerkennungsverfahren verweisen zu müssen. Ohne Berücksichtigung der ausländischen Zulassung würden die Zielsetzungen des § 105 Abs. 4c AMG (Harmonisierung von Zulassungsentscheidungen, Nutzung des Anerkennungsgedankens im Nachzulassungsverfahren, Aspekt der Verfahrensbeschleunigung) konterkariert. § 105 Abs. 5 Satz 3 AMG verbiete im Übrigen lediglich das Einreichen von Unterlagen zur Mängelbeseitigung nach Versagung der Zulassung. Durch die Bezugnahme auf die maltesische Zulassung würden aber keine neuen Unterlagen zur Mängelbeseitigung eingereicht, sondern vielmehr - im Sinne eines Sachverständigengutachtens - gezeigt, dass die von der Klägerin eingereichten Unterlagen nach § 105 Abs. 4 und 4a AMG nicht mangelhaft und die von der Beklagten im Mängelbescheid vom 6. August 2002 geltend gemachten Beanstandungen rechtswidrig seien. Eine Abweichung von dieser Entscheidung komme nur bei einer - von der Beklagten nicht geltend gemachten - Gefahr für die öffentliche Gesundheit in Betracht.

Die Klägerin beantragt,

das Urteil des Verwaltungsgerichts Köln vom 4. Dezember 2007 zu ändern und nach dem erstinstanzlichen Klageantrag zu erkennen.

Die Beklagte beantragt,

die Berufung zurückzuweisen.

Sie verteidigt das angefochtene Urteil und vertieft ihre bisherigen Ausführungen. Ergänzend weist sie darauf hin, dass es der Klägerin unbenommen bleibe, in einem Neuzulassungsverfahren auf die ausländische Zulassung gemäß § 25b AMG Bezug zu nehmen.

Wegen der weiteren Einzelheiten des Sach- und Streitstands wird auf die Gerichtsakte, die beigezogenen Verwaltungsvorgänge der Beklagten und die von der Klägerin eingereichten Unterlagen Bezug genommen.

Gründe

Die zulässige Berufung ist unbegründet. Das Verwaltungsgericht hat die Klage zu Recht abgewiesen.

I. Der Versagungsbescheid der Beklagten vom 23. Dezember 2004 ist rechtmäßig. Die Klägerin hat keinen Anspruch auf erneute Entscheidung über ihren Antrag auf Verlängerung der fiktiven Zulassung für das Fertigarzneimittel "T. ® Creme" unter Beachtung der Rechtsauffassung des Gerichts (§ 113 Abs. 5 Satz 1 und 2 VwGO).

Rechtgrundlage für das Begehren der Klägerin ist § 105 Abs. 4f Abs. 1 Satz 1 Halbsatz 1 AMG. Nach dieser Vorschrift ist die (fiktive) Zulassung nach § 105 Abs. 1 AMG auf Antrag nach § 105 Abs. 3 Satz 1 AMG um fünf Jahre zu verlängern, wenn kein Versagungsgrund nach § 25 Abs. 2 AMG vorliegt. Diese Voraussetzung liegt nicht vor.

Der Nachzulassung steht § 105 Abs. 5 Satz 1 und 2 AMG i. V. m. § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 Alt. 2 AMG entgegen. Hiernach ist die Nachzulassung zu versagen, wenn die vom Antragsteller angegebene therapeutische Wirksamkeit nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse vom Antragsteller unzureichend begründet und der Mangel innerhalb der von der Beklagten gesetzten Frist nicht beseitigt worden ist. Das ist hier der Fall.

Die Klägerin hat die therapeutische Wirksamkeit des Präparats im beanspruchten Anwendungsgebiet "Symptomatische lokale Behandlung von Insektenstichen, Sonnenbrand und Kontakturtikaria" bis zum Ablauf der Mängelbeseitigungsfrist nicht zureichend begründet (dazu unten 1.). Mit dem im gerichtlichen Verfahren unternommenen Mängelbeseitigungsversuch durch Bezugnahme auf die Zulassung des Arzneimittels in Malta gemäß § 105 Abs. 4c AMG ist die Klägerin im Nachzulassungsverfahren ausgeschlossen (dazu unten 2.).

1. Die therapeutische Wirksamkeit ist unzureichend begründet im Sinne des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 Alt. 2 AMG, wenn die vom Antragsteller eingereichten Unterlagen nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse den geforderten Schluss nicht zulassen, wenn sie sachlich unvollständig sind - etwa zu bestimmten Forschungsergebnissen oder klinischen Erprobungen keine Stellung nehmen, die gegen die therapeutische Wirksamkeit sprechen - oder wenn sie schließlich inhaltlich unrichtig sind. Die Darlegung der unzureichenden Begründung geschieht dadurch, dass das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte die fehlende oder die fehlerhafte Schlussfolgerung in der Begründung des Antragstellers aufzeigt, das Forschungsergebnis benennt, zu dem sich der Antragsteller nicht geäußert hat oder die inhaltliche Unrichtigkeit einer - wesentlichen - Unterlage nachweist.

Vgl. BVerwG, Urteile vom 14. Oktober 1993

- 3 C 21.91 -, BVerwGE 94, 215, und - 3 C 46.91 -, Pharma Recht 1994, 380.

Die Behauptung, dass das Arzneimittel die vom Antragsteller angegebene therapeutische Wirksamkeit hat, ist der Sache nach jedenfalls dann unzureichend begründet, wenn sich aus dem vorgelegten Material nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse nicht ergibt, dass die Anwendung des Arzneimittels zu einer größeren Zahl an therapeutischen Erfolgen führt als seine Nichtanwendung. Das lässt sich nur dartun, wenn ausgeschlossen wird, dass die den Unterlagen zu entnehmenden therapeutischen Ergebnisse auf Spontanheilungen oder wirkstoffunabhängige Effekte zurückzuführen sind. Kann nämlich die Anwendung des Arzneimittels hinweg gedacht oder durch die Anwendung eines Scheinmedikaments - eines Placebos - ersetzt werden, ohne dass der Heilungserfolg entfällt, dann darf die therapeutische Wirksamkeit dem zur Zulassung gestellten Arzneimittel nicht zugesprochen werden.

Vgl. BVerwG, Urteile vom 14. Oktober 1993

- 3 C 21.91 und 3 C 46.91 -, jeweils a. a. O.; siehe auch § 25 Abs. 2 Satz 3 AMG.

Auf die Anforderung an die Begründung, im Einzelnen darzulegen, dass die Anwendung des Arzneimittels zu einer größeren Zahl an therapeutischen Erfolgen führt als seine Nichtanwendung, kann auch dann nicht verzichtet werden, wenn es sich um ein Arzneimittel im Sinne des § 22 Abs. 3 Satz 1 Nr. 1 AMG handelt. Diese Vorschrift betrifft nicht den Maßstab der therapeutischen Wirksamkeit, sondern nur das dem Antrag auf Zulassung beizufügende Erkenntnismaterial, das sie belegen soll. Das ergibt sich aus ihrem Wortlaut und aus ihrer systematischen Stellung. § 22 Abs. 3 Satz 1 AMG lässt zu, dass an die Stelle der Ergebnisse der pharmakologischtoxikologischen und der klinischen Prüfungen anderes wissenschaftliches Erkenntnismaterial tritt. Die Überschrift des § 22 AMG weist zudem aus, dass die Regelung die "Zulassungsunterlagen" betrifft und nicht etwa den Versagungsgrund des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 AMG, der im Übrigen auf § 22 Abs. 3 Satz 1 Nr. 1 AMG auch keinen Bezug nimmt.

Vgl. BVerwG, Urteile vom 14. Oktober 1993

- 3 C 21.91 und 3 C 46.91 -, jeweils a. a. O.

Allerdings darf kein "zwingender Beweis der Wirksamkeit eines Arzneimittels im Sinne eines jederzeit reproduzierbaren Ergebnisses eines nach einheitlichen Methoden ausgerichteten naturwissenschaftlichen Experiments" verlangt werden.

Vgl. den Bericht des Gesundheitsausschusses des Deutschen Bundestages, BT-Drucks. 7/5091, S. 15.

Das widerspräche schon dem Aussagegehalt der Behauptung, ein bestimmtes Arzneimittel sei therapeutisch wirksam, denn sie versteht sich als eine Wahrscheinlichkeitsaussage. Es liegt in der körperlichen und seelischen Individualität des Menschen, dass es kaum ein Arzneimittel geben wird, das in seiner Anwendung im Einzelfall mit Sicherheit den Heilerfolg herbeiführt. Andererseits lassen sich auch Wahrscheinlichkeitsaussagen über die therapeutische Wirksamkeit in objektivierbarer Weise auf ihre Richtigkeit nachprüfen, und zwar mit Hilfe von Indizien.

Vgl. BVerwG, Urteile vom 14. Oktober 1993

- 3 C 21.91 und 3 C 46.91 -, jeweils a. a. O.

Die therapeutische Wirksamkeit ist aber nicht schon dann zureichend begründet, wenn sich - wie die Klägerin offenbar meint - überhaupt Indizien für die Wirksamkeit finden ließen. Tatsachen werden zu Indizien, wenn sie allein oder in Verbindung mit anderen Tatsachen den Schluss auf die Haupttatsache, die ihrerseits dem gesetzlichen Tatbestandsmerkmal entspricht, zulassen. Handelt es sich um ein Indiz, das nur in Verbindung mit weiteren Tatsachen den Schluss auf die Haupttatsache zulässt, so kann aus ihm allein eine Rechtsfolgerung nicht gezogen werden. Das einzelne therapeutische Ergebnis lässt den Schluss auf die therapeutische Wirksamkeit des angewandten Arzneimittels nicht zu, solange damit gerechnet werden muss, dass es auf einer Spontanheilung oder einem Placebo-Effekt beruht. Erst wenn die Anwendung des Arzneimittels zu einer größeren Zahl an therapeutischen Erfolgen führt als seine Nichtanwendung, ist der Schluss gerechtfertigt, dass diese Differenz weder auf Spontanheilungen noch auf Placebo-Effekte, sondern auf die Wirkungen des Arzneimittels zurückzuführen ist.

Vgl. BVerwG, Urteile vom 14. Oktober 1993

- 3 C 21.91 und 3 C 46.91 -, jeweils a. a. O.

Das im Rahmen eines bibliographischen (Nach-)Zulassungsantrags vorgelegte Erkenntnismaterial muss mit Blick auf die vorgenannten Maßstäbe demnach ein Gewicht haben, das in etwa dem der Ergebnisse nach § 22 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 und 3 AMG entspricht. Dieser Maßstab gilt nicht nur für das Erstzulassungsverfahren im Sinne von § 21 Abs. 1 Satz 1 AMG, sondern auch für die Verlängerung der (fiktiven) Zulassung von sog. Altarzneimitteln (vgl. § 105 Abs. 4a Satz 1 Halbsatz 2 AMG).

Vgl. OVG NRW, Urteil vom 23. Mai 2007 - 13 A 328/04 -, juris, sowie Beschlüsse vom 16. Dezember 2008 - 13 A 2085/07 -, juris, vom 24. Februar 2009 - 13 A 813/08 -, A & R 2009, 94, vom 19. März 2009 - 13 A 1029/08 -, und vom 6. August 2007 - 13 A 598/07 -, jeweils juris; in diesem Sinne auch schon EuGH, Urteil vom 5. Oktober 1995 - Rs. C-440/93 -, Slg. 1995 I - 2851.

Im Hinblick auf die Frage, welchen konkreten Anforderungen das wissenschaftliche Erkenntnismaterial zu genügen hat, hat das Verwaltungsgericht zu Recht zusätzlich auf die während des Mängelbeseitigungsverfahrens geltenden Arzneimittelprüfrichtlinien in der Fassung vom 5. Mai 1995 (BAnz. Nr. 96a vom 20. Mai 1995) und auf die "Leitlinie zu den klinischen Anforderungen an lokal anwendbare, lokal wirksame Produkte mit bekannten Bestandteilen" (CPMP/EWP/239/95 final) der Europäischen Agentur für die Beurteilung von Arzneimitteln (EMEA) abgestellt. Die Leitlinien ihres Ausschusses für Humanarzneimittel entfalten zwar keine unmittelbare rechtliche Bindungswirkung. Sie sind aber wie die nach § 26 Abs. 1 AMG vom zuständigen Bundesministerium zu erlassenden Arzneimittelprüfrichtlinien wie "antizipierte Sachverständigengutachten" bei der Anwendung arzneimittelrechtlicher Bestimmungen heranzuziehen, die sich auf außerrechtliche Erkenntnisquellen wie etwa den "jeweils gesicherte(n) Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse" (§ 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 und 4, Satz 3 AMG) beziehen, weil sie regelmäßig widerspiegeln, was auf europäischer Ebene dem gegenwärtigen wissenschaftlichen Erkenntnisstand entspricht.

Vgl. OVG NRW, Beschlüsse vom 24. Juni 2009

- 13 A 3604/07 -, juris, vom 24. Februar 2009

- 13 A 813/08 -, a. a. O., und vom 19. März 2009

- 13 A 1029/08 -, a. a. O.

Nach diesen Maßstäben hat die Klägerin die therapeutische Wirksamkeit des in Rede stehenden Arzneimittels unzureichend begründet. Den bis zum Ablauf der Mängelbeseitigungsfrist vorgelegten Unterlagen lässt sich nicht entnehmen, dass die Gabe des streitigen Präparats im beanspruchten Anwendungsgebiet "Symptomatische lokale Behandlung von Insektenstichen, Sonnenbrand und Kontakturtikaria" zu einer größeren Zahl an therapeutischen Erfolgen führt als seine Nichtgabe.

Die behaupteten Heilerfolge werden zunächst nicht durch das im Rahmen des Mängelbeseitigungsverfahrens vorgelegte Erkenntnismaterial zum wirkstoffgleichen Arzneimittel "T. ® Gel" zureichend begründet. Aus den Untersuchungsergebnissen und Anwendungserfahrungen mag zwar eine positive Wirkung von Chlorphenoxaminhydrochlorid bei der lokalen Anwendung auf der Haut abgeleitet werden können. Aus diesen wirkstoffbezogenen Angaben kann indessen nicht ohne Weiteres auf die therapeutische Wirksamkeit des konkreten Arzneimittels in der hier in Rede stehenden galenischen Zusammensetzung geschlossen werden. Insoweit entspricht es - wie sich der vorgenannten Leitlinie der EMEA entnehmen lässt - dem gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse, dass bei topisch anzuwendenden Arzneimitteln durch aussagekräftiges wissenschaftliches Erkenntnismaterial zu begründen ist, dass der Wirkstoff durch das in Rede stehende Präparat in seiner konkreten galenischen Zusammensetzung zureichend freigesetzt wird. Dies ist erforderlich, weil in der Dermatologie die Wirksamkeit des Wirkstoffs durch die komplexe Interaktion von Wirkstoff, Wirkstoffträger (Vehikel) und Erfolgsorgan bestimmt wird und schon die Änderung der Hilfs- und Trägerstoffe einen begünstigenden oder störenden Einfluss auf die Wirksamkeit (und Unbedenklichkeit) des Arzneimittels haben kann.

Vgl. OVG NRW, Beschlüsse vom 24. Juni 2009

- 13 A 3604/07 -, vom 24. Februar 2009

- 13 A 813/08 -, und vom 19. März 2009 - 13 A 1029/08 -, jeweils am a. a. O.

Hiervon ausgehend können die zu T. ® Gel" vorgelegten (oder zitierten) Untersuchungen nicht zugleich die therapeutische Wirksamkeit von "T. ® Creme" in einer den Ergebnissen nach § 22 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 und 3 AMG in etwa gleichgewichtigen Weise begründen. Während "T. ® Gel" eine fettfreie Grundlage enthält, beruht "T. ® Creme" auf einer fetthaltigen Grundlage und damit einer anderen - mit "T. ® Gel" nicht vergleichbaren - galenischen Zusammensetzung.

Die therapeutische Wirksamkeit wird auch nicht durch die zu "T. ® Creme" beigebrachten Unterlagen zureichend begründet.

Der im Mängelbeseitigungsverfahren vorgelegte Bericht vom 17. Juni 2004 über die Studie 3142 von Prof. Dr. Merk hat die beanspruchten Heilerfolge nicht bestätigen können. Im Rahmen dieser Untersuchung wurde eine Histamin-Quaddel provoziert und die Wirkung des streitigen Präparats in einem randomisierten, monozentrischen, doppelblinden und placebokontrollierten Verfahren verglichen. Hierzu heißt es in dem Bericht (vgl. S. 18 und 32), dass einerseits sowohl das Verum als auch die wirkstofffreie Cremegrundlage gegenüber der Nichtbehandlung eine Verkleinerung der Histamin-Quaddel bewirkt hätten, dass andererseits aber zwischen der Behandlung mit dem Verum und der Cremegrundlage keine deutlichen Unterschiede festgestellt hätten werden können. Weiter wird im Studienbericht ausgeführt (vgl. S. 21), dass zum Teil die Cremegrundlage dem Verum überlegen und zum Teil das Gegenteil festzustellen gewesen sei. Bei dieser Sachlage ist die therapeutische Wirksamkeit des Präparats nicht zureichend begründet. Das Arzneimittel mag in seiner konkreten Zusammensetzung aus einem Wirkstoff und mehreren sonstigen Stoffen auf der Grundlage der vorstehenden dargestellten Studienergebnisse zu therapeutischen Erfolgen führen. Das Arzneimittelgesetz verlangt für eine hinreichende Wirksamkeitsbegründung aber zusätzlich, dass die therapeutischen Erfolge auch auf dem Wirkstoff oder - bei Kombinationspräparaten - den Wirkstoffen (und nicht nur auf sonstigen Stoffen des Arzneimittels) beruhen. Das folgt aus § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5a AMG. Hiernach muss bei einem Arzneimittel, das mehr als einen Wirkstoff enthält, eine ausreichende Begründung dafür vorliegen, dass jeder Wirkstoff einen Beitrag zur positiven Beurteilung des Arzneimittels leistet. Damit hat der Gesetzgeber hinreichend deutlich zum Ausdruck gebracht, dass die "positive Beurteilung des Arzneimittels" (und damit u. a. die therapeutische Wirksamkeit) auf den Wirkstoffen, also den Stoffen des Präparats, die dazu bestimmt sind, arzneilich wirksame Bestandteile zu sein (§ 4 Abs. 19 AMG), gründen muss und die positiven Therapieeffekte nicht allein auf den sonstigen Stoffen beruhen dürfen.

Der Bericht vom 26. April 2004 über die Studie 3253 von Prof. Dr. Tronnier kann die beanspruchten therapeutischen Erfolge ebenfalls nicht bestätigen. Zum einen verhält sie sich nur zu einem Teilbereich des Indikationsanspruchs. Die Untersuchung thematisiert die Wirkungen von "T. ® Creme" bei Hautirritationen durch UV-B-Strahlung, die die Folgen eines Sonnenbrandes simulieren soll. Die Wirkungen in den weiteren Anwendungsgebieten wurden hingegen nicht geprüft. Zum anderen hat auch diese Untersuchung nach den Angaben im Studienbericht ergeben, dass zwar die Behandlung mit dem Verum und der Cremegrundlage gegenüber der Nichtbehandlung therapeutische Wirkungen gezeigt habe, dass aber ein hinreichend aussagekräftiger Unterschied zwischen Verum und Cremegrundlage nicht habe festgestellt werden können. Damit fehlt entsprechend den vorangegangenen Erwägungen wiederum eine Begründung dafür, dass der Wirkstoff in der hier in Rede stehenden Formulierung bei topischer Anwendung therapeutisch wirksam ist. Der von der Klägerin hinzugezogene Gutachter Dr. V. hat in seiner im März 2007 abgegebenen sachverständigen Stellungnahme zwar darauf hingewiesen, dass nach den Studienergebnissen nach der Bestrahlung zuerst die Cremegrundlage effektiver, nach etwa 24 Stunden aber das Verum leicht überlegen gewesen sei. Diesen Beobachtungen kann indessen keine hinreichende Aussagekraft beigemessen werden. Insoweit hat der Gutachter darauf hingewiesen, dass die Überlegenheit des Verums auf der Grundlage der Untersuchungsbefunde nicht hinreichend signifikant sei (vgl. z. B. S. 36 des Gutachtens), so dass ihnen allenfalls dann eine hinreichendes Gewicht beigemessen zugemessen hätte werden können, wenn an der Studie erheblich mehr als die 24 behandelten Patienten teilgenommen hätten (vgl. S. 21 des Gutachtens).

Die Wirksamkeit von "T. ® Creme" wird auch nicht durch den Hinweis der Klägerin auf das zugelassene Arzneimittel "Fenistil® Creme" zureichend begründet. Fenistil enthält einen anderen Wirkstoff als den hier in Rede stehenden und ist deshalb mit dem streitigen Präparat nicht vergleichbar.

Therapeutische Heilerfolge werden schließlich auch nicht durch die im erstinstanzlichen Verfahren überreichten Auszüge aus dem ATC-Code und der Kopie aus dem klinischen Wörterbuch Pschyrembel (257. Aufl., S. 252) begründet. Hiernach kommt zwar eine topische Anwendung von Chlorphenoxaminhydrochlorid in Betracht. Zur Wirkung des streitigen Arzneimittels in der hier in Rede stehenden galenischen Zusammensetzung und Dosierung verhalten sich die zitierten Stellen indessen nicht.

Die nach alledem unzureichend begründete therapeutische Wirksamkeit des Arzneimittels stellt einen gravierenden Mangel dar, so dass eine Auflage gemäß § 105 Abs. 5a Satz 2 AMG nicht in Betracht kommt.

2. Mit allen nach Ablauf der Mängelbeseitigungsfrist unternommenen Mängelbeseitigungsversuchen ist die Klägerin gemäß § 105 Abs. 5 Satz 2 AMG ausgeschlossen. Die Vorschrift schließt nicht nur die verspätete inhaltliche,

eingehend OVG NRW, Urteil vom 29. April 2008 - 13 A 4996/04 -, juris, m. w. N., nachgehend BVerwG, Beschluss vom 15. Oktober 2008 - 3 B 71.08 -, juris

sondern auch die verspätete formelle Mängelbeseitigung durch Bezugnahme auf eine ausländische Zulassung gemäß § 105 Abs. 4c AMG aus.

a) Das ergibt sich bereits aus dem Wortlaut des § 105 Abs. 5 Satz 2 AMG. Hiernach ist die Verlängerung der Zulassung zu versagen, wenn den Mängeln nicht innerhalb der (angemessenen) Mängelbeseitigungsfrist abgeholfen wird. Bei verständiger Würdigung des Normtextes findet die Rechtsfolge (die zwingende Versagung der Nachzulassung) auf sämtliche Mängelbeseitigungsversuche und damit auf verspätete inhaltliche wie auf verspätete formelle Abhilfebemühungen (durch Bezugnahme auf eine ausländische Zulassung) Anwendung.

Der Textfassung des § 105 Abs. 4c AMG lässt sich nichts Gegenteiliges entnehmen. Danach wird zwar vorgegeben, dass die Verlängerung der Zulassung für ein Arzneimittel nach Absatz 3, das bereits in einem anderen Mitgliedsstaat der Europäischen Union oder in einem anderen Vertragsstaat des Abkommens über den Europäischen Wirtschaftsraum entsprechend der Richtlinie 2001/83/EG oder der Richtlinie 2001/82/EG zugelassen ist, zu erteilen ist, wenn sich das Arzneimittel in dem anderen Mitgliedsstaat im Verkehr befindet und der Antragsteller alle in § 22 Abs. 6 AMG vorgesehenen Angaben macht, die erforderlichen Kopien beifügt und schriftlich erklärt, dass die eingereichten Unterlagen nach den Absätzen 4 und 4a mit den Zulassungsunterlagen übereinstimmen, auf denen die Zulassung in dem anderen Mitgliedsstaats beruht, es sei denn, dass die Verlängerung der Zulassung des Arzneimittels eine Gefahr für die öffentliche Gesundheit darstellen kann. Eine Regelung dahingehend, dass § 105 Abs. 5 Satz 2 AMG im Rahmen von § 105 Abs. 4c AMG keine Geltung beansprucht, sofern die Voraussetzungen für eine Bezugnahme vorliegen, lässt sich dem Wortlaut der Anerkennungsbestimmung hingegen nicht entnehmen.

Bestätigt wird dieses Normverständnis durch die gesetzessystematische Einbettung von § 105 Abs. 4c AMG in das Gefüge des Nachzulassungsrechts. Der Gesetzgeber hat § 105 Abs. 4c AMG zwischen die Absätze 4, 4a, 4b einerseits und Absatz 4d des § 105 AMG andererseits eingefügt, die sich ausschließlich mit der Frage befassen, welche Unterlagen (zu welchem Zeitpunkt) im Nachzulassungsverfahren vorzulegen sind. Daraus kann geschlossen werden, dass die Bezugnahme im Sinne von § 105 Abs. 4c AMG "nur" eine Möglichkeit der bis zum Ablauf der Beanstandungsfrist des § 105 Abs. 5 Satz 1 AMG erlaubten Mängelbeseitigung ist und dass es kein selbständiges, vom Mängelbeseitigungsverfahren nach § 105 Abs. 5 AMG unabhängiges Anerkennungsverfahren gibt. Dafür spricht auch der Vergleich von § 105 Abs. 4c AMG und § 25b AMG. Während § 25b AMG seit der 14. AMG-Novelle systematisch abgesetzt von den sonstigen Regelungen in § 25 AMG ein vom Erstzulassungsverfahren abgekoppeltes Verwaltungsverfahren (das Verfahren der gegenseitigen Anerkennung und das dezentrale Verfahren) regelt, hat sich der Gesetzgeber in § 105 Abs. 4c AMG einer entsprechenden verwaltungsverfahrensrechtlichen Regelung enthalten.

Vgl. VG Köln, Urteil vom 15. Mai 2009 - 18 K 4965/06 -, juris.

Die vorstehende Auslegung deckt sich schließlich mit dem Zweck und der Genese des § 105 Abs. 5 AMG. Die Ursprungsfassung der Vorschrift (Art. 3 § 7 Abs. 5 AMRNOG) sah vor, dass der Antragsteller bei Beanstandungen der vorgelegten Unterlagen innerhalb von drei Jahren nach Mitteilung der Beanstandungen den Mängeln abzuhelfen hatte. Dem lag die Vorstellung zugrunde, dass eine schrittweise Anpassung der Arzneimittel an die Vorschriften des neuen Arzneimittelgesetzes anzustreben sei. Innerhalb von zwölf Jahren sollten die erforderlichen Unterlagen vorliegen. Binnen weiterer drei Jahre sollten etwaige Mängel behoben werden können, so dass insgesamt die gemeinschaftsrechtlich vorgesehene maximale Übergangsdauer von 15 Jahren gewahrt werden würde.

Vgl. den Ausschussbericht vom 31. März 1976, BT-Drucks. 7/5091, S. 22.

Mit dem Fünften Gesetz zur Änderung des Arzneimittelgesetzes (1994), also nach Ablauf der genannten Zeitspanne von insgesamt 15 Jahren, wurde die dem Antragsteller zur Mängelbeseitigung zur Verfügung stehende Frist auf 18 Monate verkürzt, was der "Effektivierung und Beschleunigung" des Nachzulassungsverfahrens dienen sollte.

Vgl. den Ausschussbericht vom 16. Mai 1994, BT-Drucks. 12/7572, S. 7.

Die heutige Fassung des § 105 Abs. 5 Satz 2 AMG geht auf das Zehnte Gesetz zur Änderung des Arzneimittelgesetzes (2000) zurück. In der Begründung des Gesetzentwurfs heißt es, in den Bereichen der Neu- und Nachzulassung solle die Mängelbeseitigung von ihrem Ansatz her aus Gründen der Verfahrensökonomie die Behebung kleinerer Mängel im laufenden Verfahren ermöglichen, soweit dadurch das Verfahren nicht über Gebühr in die Länge gezogen und unnötigerweise Kapazitäten gebunden würden. Die abermalige Verkürzung der Frist habe zur Folge, dass die Unternehmer gehalten seien, von Anfang an entscheidungsreife Anträge einzureichen. Soweit die eingereichten Unterlagen Mängel aufwiesen, zu deren Behebung zeitaufwendige Untersuchungen oder Prüfungen erforderlich seien, sei zu gegebener Zeit die Stellung eines neuen Zulassungsantrags sachgerecht. Daher werde einheitlich für Zulassung und Nachzulassung die Möglichkeit ausgeschlossen, durch Nachreichen von Unterlagen einen Antrag erst im Rechtsmittelverfahren zulassungsreif zu machen.

Vgl. Gesetzentwurf der Bundesregierung vom 2. Dezember 1999 , BT-Drucks. 14/2292, S. 8 und 9; Bericht des Gesundheitsausschusses des Deutschen Bundestages vom 10. Mai 2000, BT-Drucks. 14/3320, S. 15 f.

Aus alldem ergibt sich, dass der Gesetzgeber mit dem Beanstandungsverfahren nach § 105 Abs. 5 AMG stets einen Ausgleich zwischen der Verfahrensökonomie und den Interessen des Unternehmers an Nachbesserungsmöglichkeiten einerseits und (zunehmend) dem - auch gemeinschaftsrechtlich begründeten - Zwang zu einer Beschleunigung der Nachzulassungsverfahren andererseits angestrebt hat.

Vgl. OVG NRW, Beschluss vom 18. Dezember 2008 - 13 A 1833/06 -, StoffR 2009, 158, m. w. N.

Angesichts der dargestellten Genese und Zielsetzung des § 105 Abs. 5 AMG und insbesondere des 10. AMG-Änderungsgesetzes spricht nichts dafür, dass der Gesetzgeber mit der zeitgleich eingeführten Regelung des § 105 Abs. 4c AMG die Möglichkeit schaffen wollte, das Nachzulassungsverfahren, das nach Ablauf der Mängelbeseitigungsfrist bereits entscheidungsreif ist, durch eine spätere Bezugnahme gemäß § 105 Abs. 4c AMG (weiter) zu verzögern. Den zitierten Gesetzesmaterialien ist vielmehr zu entnehmen, dass der Gesetzgeber - auch unter dem Druck der EU-Kommission - die Vorstellung hatte, dass der Antragsteller bereits entscheidungsreife Anträge einreichen soll. Die Möglichkeit, das Verfahren nach Ablauf der Mängelbeseitigungsfrist auf eine neue Grundlage zu stellen, liefe der Zielsetzung, die Nachzulassung auf jede mögliche Weise zu beschleunigen, zuwider.

Vgl. Kloesel/Cyran, Arzneimittelrecht, Stand Januar 2009, § 105 Rn. 61; VG Köln, Urteil vom 15. Mai 2009 - 18 K 4965/06 -, a. a. O.

Unerheblich ist es in diesem Zusammenhang, ob und in welchem Umfang durch die nach Ablauf der (angemessenen) Mängelbeseitigungsfrist erfolgte Bezugnahme auf § 105 Abs. 4c AMG tatsächlich eine Verzögerung des konkreten Nachzulassungsverfahrens zu befürchten ist. § 105 Abs. 5 Satz 2 AMG bestimmt, dass die Zulassung zu versagen ist, wenn den mitgeteilten Mängeln nicht innerhalb einer angemessenen Frist abgeholfen wird. Weitere Voraussetzungen enthält die Vorschrift nicht. Insbesondere eine zusätzliche Prüfung der Frage, ob im konkreten Fall tatsächlich eine Verzögerung des Nachzulassungsverfahrens einzutreten droht, sieht § 105 Abs. 5 Satz 2 AMG nicht vor.

Abgesehen davon würde eine Verzögerung im vorliegenden Zusammenhang regelmäßig schon deshalb drohen, weil die Zulassungsbehörde die im Rahmen von § 105 Abs. 4c AMG einzureichenden Unterlagen überprüfen müsste. Darüber hinaus müssten - unter Umständen erstmals - die von dem Arzneimittel möglicherweise ausgehenden Gesundheitsgefahren näher untersucht und gegebenenfalls ein gesetzlich grundsätzlich unerwünschtes weiteres Mängelbeseitigungsverfahren durchführt werden.

b) Diese Auslegung und Anwendung von § 105 Abs. 5 Satz 2 AMG ist verfassungsgemäß. In der Rechtsprechung des Bundesverfassungsgerichts und des Bundesverwaltungsgerichts ist geklärt, dass formelle und materielle Präklusionsfristen mit Art. 19 Abs. 4 GG und den Grundrechten - hier Art. 12 Abs. 1 GG, Art. 14 Abs. 1 GG - verfassungsrechtlich grundsätzlich vereinbar sind. Dies gilt nicht lediglich für Präklusionen, mit denen Einwendungen am Verfahren beteiligter Dritter ausgeschlossen werden, sondern auch für Präklusionen, die einen Antragsteller selbst betreffen (vgl. z.B. § 82 Abs. 1 Satz 3 AufenthG, § 25 Abs. 3 AsylVfG). Allerdings unterliegt der Gesetzgeber bei der Normierung von Präklusionsregelungen verfassungsrechtlichen Grenzen. Insgesamt darf der gerichtliche Rechtsschutz nicht unzumutbar erschwert werden. Im Einzelnen muss der Gesetzgeber mit der Präklusionsregelung legitime Ziele verfolgen und der Eingriff durch die Präklusionsregelung muss geeignet, erforderlich und angemessen sein. In verfahrensmäßiger Hinsicht muss die Präklusionsregelung wegen ihres Ausnahmecharakters und wegen der einschneidenden Folgen hinreichend klar sein. Ferner muss das Verwaltungsverfahren im Hinblick auf die Präklusion adäquat gestaltet sein.

Siehe z.B. BVerfG, Beschlüsse vom 9. Februar 1982 - 1 BvR 1379/80 -, NJW 1982, 1453, vom 8. Juli 1982 - 2 BvR 1187/80 -, BVerfGE 61, 82, vom 6. Oktober 1982 - 2 BvR 304/82 -, NVwZ 1983, 27, vom 14. April 1987 - 1 BvR 162/84 -, NJW 1987, 2003; vom 26. April 1995 - 1 BvL 19/94, 1 BvR 1454/94 -, BVerfGE 92, 262, vom 24. Januar 2005 - 1 BvR 2653/03 -, NJW 2005, 1768; BVerwG, Urteile vom 17. Juli 1980 - 7 C 101.78 -, a. a. O., vom 24. Mai 1996 - 4 A 38.95 -, NVwZ 1997, 489, vom 23. April 1997 - 11 A 7.97 -, BVerwGE 104, 337 und Beschluss vom

17. Oktober 2005 - 7 BN 1.05 -, NVwZ 2006, 85; vgl. ferner OVG NRW, Beschluss vom 19. April 2007 - 13 A 2975/06 -, PharmR 2007, 200, und Urteil vom 29. April 2008 - 13 A 4996/04 -, a. a. O.

Diesen verfassungsrechtlichen Anforderungen genügt § 105 Abs. 5 Satz 2 AMG. Die Vorschrift dient - wie dargelegt - der Vereinfachung und Beschleunigung des arzneimittelrechtlichen Nachzulassungsverfahrens. Das ist ein legitimes Ziel, zumal das Arzneimittelzulassungsverfahren komplex ist und eine ausgedehnte Beschäftigung der Behörde in einem einzelnen Zulassungsverfahren bei begrenzter Personalkapazität die gebotene zügige Bearbeitung anderer Zulassungsanträge beeinträchtigt. Ferner muss es auch dem Bestreben des pharmazeutischen Unternehmers entsprechen, schnell in den Besitz der notwendigen Verlängerung der Zulassung zu gelangen. Die zügige Abarbeitung der Nachzulassungsverfahren entspricht überdies europäischen Vorgaben.

Vgl. OVG NRW, Urteil vom 29. April 2008 - 13 A 4996/04 -, a. a. O., m. w. N.

Zur Erreichung des vorgenannten Ziels ist die Vorschrift geeignet. Durch sie werden die pharmazeutischen Unternehmer angehalten, im Interesse eines zügigen Zulassungsverfahrens mangelfreie Nachzulassungsanträge innerhalb einer angemessenen Frist vorzulegen.

Eingehend zur Geeignetheit von § 105 Abs. 5 Satz 2 AMG OVG NRW, Urteil vom 29. April 2008 - 13 A 4996/04 -, a. a. O., m. w. N.

Die Vorschrift ist erforderlich. Ein milderes, gleich effizientes Mittel ist nicht ersichtlich ist. Ohne die Regelung in § 105 Abs. 5 Satz 2 AMG könnten weitere Unterlagen unbegrenzt auch noch im Klageverfahren eingereicht werden, was zu einer erheblichen Verzögerung bei der Bearbeitung der Nachzulassungsverfahren führen würde.

Die Regelung ist auch angemessen. Die Vorteile der Vorschrift (Beschleunigung und Effektivierung des Nachzulassungsverfahrens) überwiegen die Nachteile für den pharmazeutischen Unternehmer. Maßgeblich ist insoweit, dass die Präklusionsregelung nicht zu einem endgültigen Rechtsverlust für den Antragsteller führt. Ihm verbleibt die Möglichkeit, einen neuen Zulassungsantrag zu stellen und dabei gegebenenfalls das Anerkennungsverfahren nach § 25b AMG in Anspruch zu nehmen. Der damit verbundende Kosten, Zeit- und Arbeitsaufwand ist zumutbar.

Vgl. OVG NRW, Urteil vom 29. April 2008 - 13 A 4996/04 -, a. a. O.

Die Präklusionsregelung des § 105 Abs. 5 Satz 2 AMG ist auch hinreichend klar formuliert. Sie bezieht sich für den pharmazeutischen Unternehmer eindeutig erkennbar auf den Fall, dass eine Beanstandung nach § 105 Abs. 1 Satz 1 AMG ausgesprochen und die Beseitigungsfrist fruchtlos verstrichen ist. Auch ist die Wirkung der Präklusion eindeutig für das konkrete Nachzulassungsverfahren angeordnet. Dass die Präklusion in das gerichtliche Verfahren wirkt, ergibt sich hinreichend deutlich aus dem Wortlaut sowie dem oben benannten Sinn und Zweck der Regelung. Einer ausdrücklichen Belehrung darüber, dass die Präklusion im verwaltungsgerichtlichen Verfahren gilt, bedarf es nicht. Von den Antragstellern kann jedenfalls in einem auf "Fachleute" zugeschnittenen Rechtsbereich erwartet werden, dass sie die rechtlichen Rahmenbedingungen des Verwaltungsverfahrens zur Kenntnis nehmen.

Vgl. OVG NRW, Urteil vom 29. April 2008 - 13 A 4996/04 -, a. a. O., m. w. N.; VG Köln, Urteil vom 15. Mai 2009 - 18 K 4965/06 -, a. a. O.

Schließlich ist die Regelung des § 105 Abs. 5 Satz 2 AMG verfahrensmäßig so eingebunden, dass der Rechtsschutz des pharmazeutischen Unternehmers nicht unzumutbar verkürzt wird. Diesem wird im Verwaltungsverfahren eine angemessene Zeit zur Mängelbeseitigung eingeräumt. Im Übrigen bleibt es dem Antragsteller unbenommen, eine neue Zulassung zu beantragen.

Vgl. OVG NRW, Beschluss vom 19. April 2007 - 13 A 2975/06 -, Urteil vom 29. April 2008 - 13 A 4996/04 -, a. a. O.

Da der betroffene Unternehmer ausreichend Gelegenheit hatte, sich zu allen wichtigen Punkten zur Sache zu äußern, stellt die Präklusion mit Wirkung für das gerichtliche Verfahren auch keine unzumutbare, gegen Art. 103 Abs. 1, Art. 19 Abs. 4 GG verstoßende Erschwerung der Rechtsschutzmöglichkeiten dar.

Vgl. BVerfG, Beschluss vom 24. Januar 2005

- 1 BvR 2653/03 -, NJW 2005, 1768; OVG NRW, Urteil vom 29. April 2008 - 13 A 4996/04 -, a. a. O.

II. Die Kostenentscheidung beruht auf § 154 Abs. 2 VwGO. Die Entscheidung über die vorläufige Vollstreckbarkeit folgt aus § 167 Abs. 1 und 2 VwGO i. V. m. §§ 708 Nr. 10, 711 Satz 1 und 2, 709 Satz 2 ZPO.

III. Die Revision ist nicht zuzulassen, weil ein Zulassungsgrund gemäß § 132 Abs. 2 VwGO nicht vorliegt. Grundsätzliche Bedeutung kommt der Rechtssache nicht zu. Bei den hier in Rede stehenden Bestimmungen (§ 105 Abs. 4c und Abs. 5 Satz 2 AMG) handelt es sich um Übergangsregelungen. Rechtsfragen auslaufenden oder nur übergangsweise geltenden Rechts kommt regelmäßig mangels Klärungsbedarfs keine grundsätzliche Bedeutung zu. Etwas anderes gilt nur dann, wenn die Klärung noch für einen nicht überschaubaren Personenkreis in nicht absehbarer Zukunft von Bedeutung ist.

Vgl. BVerwG, Beschlüsse vom 20. Dezember 1995 - 6 B 35.95 -, NVwZ-RR 1996, 712, und vom 8. März 2000 - 2 B 64.99 -, juris; Czybulka, in: Sodan/Ziekow, VwGO, 2. Aufl. 2006, § 132 Rn. 60; Berlit, in: Posser/Wolff, VwGO, § 132 Rn. 31; Pietzner, in: Schoch/Schmidt-Aßmann/Pietzner, VwGO, Stand 2008, § 132 Rn. 54.

Davon ist hier nicht auszugehen. Nach der von der Klägerin in der mündlichen Verhandlung vorgelegten Antwort der Bundesregierung vom 5. März 2008

- vgl. BT-Drucks. 16/8361 -

auf die Kleine Anfrage mehrerer Bundestagsabgeordneter und der Fraktion der FDP vom 13. Februar 2008

- vgl. BT-Drucks. 16/8107 -

wurden von den ca. 130 Anträgen, bei denen im Laufe des Verlängerungsverfahrens nach § 105 AMG eine Bezugnahme auf § 105 Abs. 4c AMG erfolgt war, ca. 35 Anträge abgelehnt. In lediglich einem Drittel dieser 35 (zwischenzeitlich überwiegend rechtshängigen) Anträge erfolgte die Bezugnahme nach der Versagung der Nachzulassung (und häufig erst während des Klageverfahrens), während die übrigen zwei Drittel der Anträge zwar rechtzeitig eingereicht, aber aus anderen Gründen abgelehnt wurden (u. a. neun Verfahren wegen Gesundheitsgefahren). Hiervon ausgehend kommt es auf die streitige Reichweite von § 105 Abs. 5 Satz 2 VwGO - allenfalls - noch in ca. zwölf Verfahren entscheidungserheblich an. Diese Zahl ist überschaubar. Zusätzliche Verfahren der hier in Rede stehenden Art sind im Übrigen nicht mehr zu erwarten, weil die Beklagte die verwaltungsverfahrensrechtliche Nachzulassung sog. Altarzneimittel zwischenzeitlich abgeschlossen hat und nur noch die rechtshängigen Verfahren zu bearbeiten sind.